目的 应用MDCK囊泡模型筛选具有抑制囊泡形成和生长的化合物,并对得到的候选化合物进行离体器官水平和整体水平的药效学验证,以期发现对常染色体显性遗传多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)具有防治作用的药物并对其作用机制进行探讨。方法 首先采用MDCK囊泡模型,对多种天然产物进行筛选。评价其对体外囊泡形成和生长的抑制作用,得到有效化合物的量效曲线,求得半数抑制剂量(IC50)。其次采用胚胎肾模型,在体外器官培养水平进一步验证候选化合物的药理学效应。然后,采用Pkd1flox/+；Ksp-Cre小鼠对化合物的体内药理学作用进行研究。最后,以cAMP-PKA活化的MAPK通路为靶标,探讨候选化合物治疗ADPKD的可能机制。结果 发现银杏内酯B、姜黄素、灵芝三萜等天然产物具有明显的抑制MDCK囊泡形成和生长的作用。同时,证实这些化合物具有抑制胚胎肾和Pkd1基因敲除小鼠囊泡形成和生长的作用。其作用机制与抑制cAMP-PKA活化的MAPK通路和促进肾小管分化有关。结论 银杏内酯B和姜黄素具有明显的抑制囊泡形成和生长的药理学作用,有可能开发成为治疗多囊肾病的新型候选药物,并为ADPKD的治疗靶点和机制研究提供新的思路。