论文部分内容阅读
摘 要： 我们来自哪里？我们又将去往何方？这既是一个哲学问题又是一个科学问题，哲学问题没有标准答案，但科学问题可以通过实验和科学计算得到精确的结果。现有的研究表明，地理距离较近的群体一般也表现出遗传上的相似性，这就像不同地区的人说不同的语言一样，不同的发音倾向于在不同的地区使用和传播，同一区域的群体则往往倾向于同一来源和群体内部的基因交流，從而带上相同或相似的遗传标记，我们将这些遗传标记叫做单倍型。研究这些单倍群的来源和分布情况可以很好的反映人类起源和史前迁徙的历史，线粒体DNA和Y染色体DNA就是这些单倍型的载体，能在人类繁衍过程中代代相传。
关键词： 线粒体DNA；Y染色体；单倍型；起源；迁徙
自从诞生之初起，人类从未停止过对自身起源的探索，无论是东方的女娲造人还是西方的亚当夏娃，每一种传说都蕴含着人类无尽的想象力和美好的愿景。然而传说毕竟是传说，科学才是认识世界的有力武器。现有的研究表明，地理距离较近的群体一般也表现出遗传上的相似性，这是由于同一区域的群体往往倾向于同一来源和群体内部的基因交流[1]，在进化的过程中，不同的群体之间由于不断累积随机突变，发生遗传漂变、自然选择过程，使群体之间存在遗传多态性，这也是当今世界三大人种形成的原因。对现代人群的起源和迁徙的研究可以回答人类来源和现有分布格局产生是如何产生的科学问题。
非洲被称为人类起源的摇篮，解剖学上的现代人（Homo sapiens）于10-20万年前出现在东非，在约12.5万年前的第四纪最后一个间冰期到达非洲红海海岸，并学会了利用海岸线上的食物和资源的技能。大约9万年前，现代人沿红海海岸进入阿拉伯半岛，再沿印度洋海岸到达南亚和东南亚，随后一部分人群向南迁徙到达东南亚大陆、太平洋岛屿和澳大利亚，另一部分则向北迁徙进入东亚和西伯利亚以及美洲大陆[2]。现代人的出现，取代了100万年前同样起源与非洲的直立人（Homo erectus），如尼安德特人和丹尼索瓦人，成为现代人的祖先，这就是著名的现代人单地区起源假说，又叫走出非洲假说（Out of Africa）。
然而，科学的进步需要不同思想的碰撞，1984年Milford H. Wolpoff、 Alan Thorne 和吴新志提出多地区起源假说（Multiregional hypothesis）。他们认为走出非洲假说并不能解释为何在欧洲、中国以及印度尼西亚挖掘的人类化石在形态学上具有连续性，同时在时间和空间上也有连续性[4]，多地区起源假说将现代人的祖先追溯到分布在世界各地的直立人，在世界各地独立进化，并不像走出非洲假说所提出的仅仅发生在非洲，同时由于不同地区群体之间一直不断地进行频繁的基因交流，导致现代人在遗传上的差异不像表型差异那么大。两种学说的主要分歧在于古人类到现代人进化过程中是否发生物种分化，所有的变化是否发生在同一个物种内。他们各自都有各自的证据，这种矛盾一时间变得不可调和。
基因组学的研究为解决这一矛盾提供了新的切入点。随着分子生物学和遗传学的发展以及人们对基因组认识的不断加深，线粒体DNA（mtDNA）走上了研究人类群体历史的舞台，80年代初美国斯坦福大学和加州大学伯克利分校的研究者们将mtDNA应用到人类群体历史的研究中[3]。1987年，Allan C.Willson首次通过分析来自五大洲人群的147份样本的mtDNA，绘制了世界上第一个现代人mtDNA系统发育树，表明全世界的现代人都是20万年前生活在非洲的一位女性，即“线粒体夏娃”的后代。第一次从分子水平上证明了现代人的非洲起源假说。
除了线粒体DNA，Y染色体的研究也为追溯人类起源和迁徙提供有力的手段和证据。人类Y染色体DNA（Y-DNA）总长约60Mbp，大小是线粒体的三千多倍，蕴含更多群体信息。此外，Y染色体由两端的拟常染色体区（Pseudoautosomal regions，PAR）和中间的雄性特异区（Male Specific Region of Y Chromosome，MSY）组成（图1），雄性特异区不与其同源染色体发生重组，在父系遗传中能够很好的累积传代过程中所产生的突变。同时，Y染色体理论上的有效群体大小（Effective Population Size）是常染色体的四分之一，对遗传漂变（Genetic Drift）群体事件非常敏感，能提供丰富的群体历史信息。
Y染色体单倍型分析是重建人类群体父系历史的有效手段。Y染色体上的单倍型遗传标记主要有两种：一种是双等位基因标记（Y-SNP），另一种是短串联重复序列（Y-STR）。Y-SNP的突变速率很低（2X10-8个/代），同一位点发发生回复突变的可能性几乎为零，所以Y染色体上的突变反应了人类漫长的父系遗传历史。Y-STR的突变速率比Y-SNP要快许多（约为6.9X10-4个/代），存在回复突变和重复突变，可以记录较为近期的群体事件，被用来估计人群的起源和分歧时间。因此，我们将Y染色体上的Y-SNP和Y-STR遗传标记结合起来，通过分析一定Y-SNP背景下的Y-STR分布结构来推测携带某一Y-SNP的群体的群体历史，这种方法比单独用Y-SNP或者Y-STR取得的結果更为准确。目前，这一分析方法已经在研究世界各大人群进化历史中广泛使用。
由于Y-SNP突变速率很低，并且不与其他染色体发生重组，一旦产生就会稳定的传递给后代，这些突变在Y染色体上按时间顺序先后发生并在后代中完整的保留下来。以这一方式产生的多个Y-SNP在不同个体或群体间的差异构成了Y-DNA的单倍型（Haplotype），祖先单倍型与后代单倍型共享相同的单倍群（Haplogroup），根据不同单倍群中的SNP的发生时间顺序关系可以构建单倍群谱系树，即Y染色体系统发育树。
在群体迁徙过程中，先产生的突变完整的保留在所以的子代中，后产生的突变也反映在不同的迁徙历史中，呈现出一定的地理分布规律。如图2所示，根部支系A和B只分布在广袤的非洲大地，非洲以外地区则分布着C到Q支系，这些支系人群都带有M-168、M294和P9.1突变位点，在CT支系中新产生的突变位点YAP定义的DE支系在非洲和亚洲都有分布[5]，突变位点M-130定义支系C主要分布在东亚、太平洋岛屿和北美；F-M89则在非洲以外地区广泛分布；I和J支系是中东和欧洲人群的主要支系[6]；在东亚M-9定义的K支系具有最高的分布频率。 根據不同支系在不同地区的分布频率的差别，我们可以大致的推测出人类祖先在遥远的史前时期的迁徙路线，再次将人类的祖先追溯到遥远的非洲大草原，证明了走出非洲假说的正确性。
線粒体DNA和Y染色体DNA为研究人类祖先起源和史前迁徙提供有力的工具，为考古学研究提供间接证据，同时相较于考古学又有更高的精确度和分辨率，我相信，随着古DNA技术的发展和新的分析工具的产生，人类对自身的认识将会更加透彻，真正的解决科学研究的终极目的：我是谁？我来自哪里？我将去往何方？■
参考文献
[1]Cavalli-Sforza LL， Menozzi P， Piazza A （1994） The history and geography of human genes. Princeton University Press， Princeton.
[2]Walter RC， Buffler RT， Bruggemann JH， Guillaume MM， Berhe SM， Negassi B， Libsekal Y， Cheng H， Edwards RL， von Cosel R， Neraudeau D， Gagnon M （2000） Early human occupation of the Red Sea coast of Eritrea during the last interglacial. Nature 405：65-69.
[3]Brown WM. 1980. Polymorphism in mitochondrial DNA of humans as revealed by restriction endonuclease analysis. Proc Natl Acad Sci U S A 77（6）：3605-3609.
[4]Brooks， A. S. & Wood， B. The Chinese side of the story.Nature 344， 288–289 （1990）.
[5]Underhill PA， Passarino G， Lin AA， Shen P， Mirazon Lahr M， Foley RA， Oefner PJ， and Cavalli-Sforza LL. 2001. The phylogeography of Y chromosome binary haplotypes and the origins of modern human populations. Ann Hum Genet 65（Pt 1）：43-62.
[6]Rootsi S， Magri C， Kivisild T， Benuzzi G， Help H， Bermisheva M， Kutuev I， Barac L， Pericic M， Balanovsky O et al. . 2004. Phylogeography of Y-chromosome haplogroup I reveals distinct domains of prehistoric gene flow in europe. Am J Hum Genet 75（1）：128-137.
关键词： 线粒体DNA；Y染色体；单倍型；起源；迁徙
自从诞生之初起，人类从未停止过对自身起源的探索，无论是东方的女娲造人还是西方的亚当夏娃，每一种传说都蕴含着人类无尽的想象力和美好的愿景。然而传说毕竟是传说，科学才是认识世界的有力武器。现有的研究表明，地理距离较近的群体一般也表现出遗传上的相似性，这是由于同一区域的群体往往倾向于同一来源和群体内部的基因交流[1]，在进化的过程中，不同的群体之间由于不断累积随机突变，发生遗传漂变、自然选择过程，使群体之间存在遗传多态性，这也是当今世界三大人种形成的原因。对现代人群的起源和迁徙的研究可以回答人类来源和现有分布格局产生是如何产生的科学问题。
非洲被称为人类起源的摇篮，解剖学上的现代人（Homo sapiens）于10-20万年前出现在东非，在约12.5万年前的第四纪最后一个间冰期到达非洲红海海岸，并学会了利用海岸线上的食物和资源的技能。大约9万年前，现代人沿红海海岸进入阿拉伯半岛，再沿印度洋海岸到达南亚和东南亚，随后一部分人群向南迁徙到达东南亚大陆、太平洋岛屿和澳大利亚，另一部分则向北迁徙进入东亚和西伯利亚以及美洲大陆[2]。现代人的出现，取代了100万年前同样起源与非洲的直立人（Homo erectus），如尼安德特人和丹尼索瓦人，成为现代人的祖先，这就是著名的现代人单地区起源假说，又叫走出非洲假说（Out of Africa）。
然而，科学的进步需要不同思想的碰撞，1984年Milford H. Wolpoff、 Alan Thorne 和吴新志提出多地区起源假说（Multiregional hypothesis）。他们认为走出非洲假说并不能解释为何在欧洲、中国以及印度尼西亚挖掘的人类化石在形态学上具有连续性，同时在时间和空间上也有连续性[4]，多地区起源假说将现代人的祖先追溯到分布在世界各地的直立人，在世界各地独立进化，并不像走出非洲假说所提出的仅仅发生在非洲，同时由于不同地区群体之间一直不断地进行频繁的基因交流，导致现代人在遗传上的差异不像表型差异那么大。两种学说的主要分歧在于古人类到现代人进化过程中是否发生物种分化，所有的变化是否发生在同一个物种内。他们各自都有各自的证据，这种矛盾一时间变得不可调和。
基因组学的研究为解决这一矛盾提供了新的切入点。随着分子生物学和遗传学的发展以及人们对基因组认识的不断加深，线粒体DNA（mtDNA）走上了研究人类群体历史的舞台，80年代初美国斯坦福大学和加州大学伯克利分校的研究者们将mtDNA应用到人类群体历史的研究中[3]。1987年，Allan C.Willson首次通过分析来自五大洲人群的147份样本的mtDNA，绘制了世界上第一个现代人mtDNA系统发育树，表明全世界的现代人都是20万年前生活在非洲的一位女性，即“线粒体夏娃”的后代。第一次从分子水平上证明了现代人的非洲起源假说。
除了线粒体DNA，Y染色体的研究也为追溯人类起源和迁徙提供有力的手段和证据。人类Y染色体DNA（Y-DNA）总长约60Mbp，大小是线粒体的三千多倍，蕴含更多群体信息。此外，Y染色体由两端的拟常染色体区（Pseudoautosomal regions，PAR）和中间的雄性特异区（Male Specific Region of Y Chromosome，MSY）组成（图1），雄性特异区不与其同源染色体发生重组，在父系遗传中能够很好的累积传代过程中所产生的突变。同时，Y染色体理论上的有效群体大小（Effective Population Size）是常染色体的四分之一，对遗传漂变（Genetic Drift）群体事件非常敏感，能提供丰富的群体历史信息。
Y染色体单倍型分析是重建人类群体父系历史的有效手段。Y染色体上的单倍型遗传标记主要有两种：一种是双等位基因标记（Y-SNP），另一种是短串联重复序列（Y-STR）。Y-SNP的突变速率很低（2X10-8个/代），同一位点发发生回复突变的可能性几乎为零，所以Y染色体上的突变反应了人类漫长的父系遗传历史。Y-STR的突变速率比Y-SNP要快许多（约为6.9X10-4个/代），存在回复突变和重复突变，可以记录较为近期的群体事件，被用来估计人群的起源和分歧时间。因此，我们将Y染色体上的Y-SNP和Y-STR遗传标记结合起来，通过分析一定Y-SNP背景下的Y-STR分布结构来推测携带某一Y-SNP的群体的群体历史，这种方法比单独用Y-SNP或者Y-STR取得的結果更为准确。目前，这一分析方法已经在研究世界各大人群进化历史中广泛使用。
由于Y-SNP突变速率很低，并且不与其他染色体发生重组，一旦产生就会稳定的传递给后代，这些突变在Y染色体上按时间顺序先后发生并在后代中完整的保留下来。以这一方式产生的多个Y-SNP在不同个体或群体间的差异构成了Y-DNA的单倍型（Haplotype），祖先单倍型与后代单倍型共享相同的单倍群（Haplogroup），根据不同单倍群中的SNP的发生时间顺序关系可以构建单倍群谱系树，即Y染色体系统发育树。
在群体迁徙过程中，先产生的突变完整的保留在所以的子代中，后产生的突变也反映在不同的迁徙历史中，呈现出一定的地理分布规律。如图2所示，根部支系A和B只分布在广袤的非洲大地，非洲以外地区则分布着C到Q支系，这些支系人群都带有M-168、M294和P9.1突变位点，在CT支系中新产生的突变位点YAP定义的DE支系在非洲和亚洲都有分布[5]，突变位点M-130定义支系C主要分布在东亚、太平洋岛屿和北美；F-M89则在非洲以外地区广泛分布；I和J支系是中东和欧洲人群的主要支系[6]；在东亚M-9定义的K支系具有最高的分布频率。 根據不同支系在不同地区的分布频率的差别，我们可以大致的推测出人类祖先在遥远的史前时期的迁徙路线，再次将人类的祖先追溯到遥远的非洲大草原，证明了走出非洲假说的正确性。
線粒体DNA和Y染色体DNA为研究人类祖先起源和史前迁徙提供有力的工具，为考古学研究提供间接证据，同时相较于考古学又有更高的精确度和分辨率，我相信，随着古DNA技术的发展和新的分析工具的产生，人类对自身的认识将会更加透彻，真正的解决科学研究的终极目的：我是谁？我来自哪里？我将去往何方？■
参考文献
[1]Cavalli-Sforza LL， Menozzi P， Piazza A （1994） The history and geography of human genes. Princeton University Press， Princeton.
[2]Walter RC， Buffler RT， Bruggemann JH， Guillaume MM， Berhe SM， Negassi B， Libsekal Y， Cheng H， Edwards RL， von Cosel R， Neraudeau D， Gagnon M （2000） Early human occupation of the Red Sea coast of Eritrea during the last interglacial. Nature 405：65-69.
[3]Brown WM. 1980. Polymorphism in mitochondrial DNA of humans as revealed by restriction endonuclease analysis. Proc Natl Acad Sci U S A 77（6）：3605-3609.
[4]Brooks， A. S. & Wood， B. The Chinese side of the story.Nature 344， 288–289 （1990）.
[5]Underhill PA， Passarino G， Lin AA， Shen P， Mirazon Lahr M， Foley RA， Oefner PJ， and Cavalli-Sforza LL. 2001. The phylogeography of Y chromosome binary haplotypes and the origins of modern human populations. Ann Hum Genet 65（Pt 1）：43-62.
[6]Rootsi S， Magri C， Kivisild T， Benuzzi G， Help H， Bermisheva M， Kutuev I， Barac L， Pericic M， Balanovsky O et al. . 2004. Phylogeography of Y-chromosome haplogroup I reveals distinct domains of prehistoric gene flow in europe. Am J Hum Genet 75（1）：128-137.