论文部分内容阅读
【摘要】 目的：探讨乙炔雌二醇/醋酸环丙孕酮（达英-35）治疗多囊卵巢综合征（PCOS）不孕的临床疗效以及停药后改善促排卵疗效的可行性。方法：随机选择2008年8月-2010年6月在本院确诊为PCOS的不孕患者32例，给予达英-35连续治疗2～4个周期，治疗前后于月经第2～4天晨空腹监测血清性激素水平，疗程结束后按CC、CC/HMG、HMG三种促排卵方法进行促排卵，观察达英-35治疗前后血清水平的变化情况以及促排效果。结果：达英-35治疗后患者的FSH、LH及E2水平均显著下降，尤其以LH、T下降更为显著，LH/FSH比值也明显下降， 比较差异均有统计学意义（P<0.01）。CC组18例，共治疗45个周期，其中32个周期排卵，5例妊娠（27.78%）；CC/HMG组：8例共治疗24个周期，18个周期排卵，2例妊娠（25%）；HMG组6例，共治疗18个周期，有9个周期排卵，1例妊娠（16.67%）。结论：达英-35预治疗后能明显改善PCOS患者的血清性激素水平及促排卵效果。
【关键词】 PCOS； 乙炔雌二醇/醋酸环丙孕酮（达英-35）； 枸橼酸克罗米芬（CC）； 尿促性素（HMG）
多囊卵巢综合症（PCOS）是最常见的妇科内分泌疾病。可引起月经紊乱、排卵障碍、不孕、多毛、痤疮等，并可增加动脉硬化型血脂异常、糖尿病、子宫内膜癌的患病风险[1]。PCOS所致排卵障碍性不孕，克罗米芬（CC）促排妊娠率仅约30%，尿促性腺激素（HMG）或卵泡刺激素（FSH）因多卵泡发育而终止治疗者约28%，卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率约23%[2]。本研究采用自身对照法探讨乙炔雌二醇/醋酸环丙孕酮（达英-35）治疗多囊卵巢综合症不孕的临床疗效，探索停药后改善促排卵疗效的可行性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 随机选择2008年8月-2010年6月在本院确诊为PCOS的不孕患者32例，年轻20～35岁，平均年龄（25±2.14）岁，不孕年限1～8年，平均不孕年限（4±2.36）年。均存在不同程度的月经稀发、经量稀少、多毛、痤疮及排卵障碍，LH/FSH>3，T>3.47 ng/L，B超检查示双侧卵巢多囊样改变，均无其他内分泌疾病，近3个月未用过激素类药物，无服用口服避孕药禁忌证，体重指数（BMI）<25，其中合并男方轻度弱精患者4例。停用达英-35后均经CC、HMG或CC/HMG治疗的患者32例，其中4例男方弱精者有经药物治疗后基本正常者2例，行宫腔内人工授精（IUI）助孕者2例。
1.2 诊断标准 PCOS的诊断标准：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素的临床表现和（或）生化指标提示高雄激素血症；（3）超声表现为卵巢多囊性改变（PCO）。上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素疾病如先天性肾上腺皮质增生（CAH）、Cushing综合征、分泌雄激素的肿瘤等[3]。
1.3 治疗方法 从月经周期或撤退性出血后第3天或第5天开始，服用乙炔雌二醇/醋酸环丙孕酮1片/d（含醋酸环丙孕酮2 mg+炔雌醇0.035 mg，即达英-35，德国Schering公司）共服用21 d，待撤退性出血第3天或第5天开始下一周期治疗，连续治疗2～4个周期。其中8例治疗4个周期，20例治疗3个周期，4例治疗2个周期。其中雄激素过高的患者，同时使用地塞米松0.5 mg/d，睡前服用。
1.4 促排卵方案 达英-35治疗疗程结束后按如下方案进行促排卵。（1）CC组：从月经周期第3～5天开始，50～
100 mg/d，共5 d，共18例；（2）CC/HMG组：CC用法同上，停用CC后至少一周仍无明显优势卵泡发育，注射HMG 75 U/d，
共8例；（3）HMG组：从月经周期第3～5天开始，注射HMG 75 U/d，共6例。自月经周期第9天开始阴道超声监测，根据卵泡发育的快慢、大小适当调整HMG的用量及用药间隔时间，当至少有1个卵泡直径≥18 mm或2个卵泡≥
17 mm，辅助监测尿LH（+）时，停用HMG，当晚肌注入绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）4000～10 000 IU促进卵泡最后成熟和排卵，嘱隔日后连续2 d
性生活或24～36 h后行IUI一次，确定排卵后给予黄体酮支持（HCG 2000，3 d/次，肌注或黄体酮针20 mg，1次/d，肌注）。
1.5 观察指标 治疗前后观察月经周期、经量、痤疮及多毛的缓解情况以及肝肾功能的变化。
1.6 激素测定 月经周期的第2～4天测定晨空腹血清FSH、LH、T及E2（雌二醇），采用美国康源公司ACS180免疫化学发光仪及由该公司提供的试剂。批次内、批次间误差分别为<5%及<7%。
1.7 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
32例患者达英-35治疗共87个周期，停药后均有撤退性出血，且经量较治疗前有所增多，多毛症状有不同程度的改善，有4例患者经过4个周期的达英-35治疗，脸上痤疮基本消失。
2.1 激素平均水平比较 达英-35治疗后患者的FSH、LH及E2水平均显著下降，尤其以LH、T下降更为显著，LH/FSH比值也明显下降，比较差异均有统计学意义（P<0.01），具体结果见表1。
2.2 停用达英-35后促排卵疗效 所有入选患者达英-35治疗疗程结束后于撤退性出血第3～5 d即行促排卵治疗。CC组18例，共治疗45个周期，其中32个周期排卵，5例妊娠（27.78%）。其中1例停经56 d后超声可见孕囊，但未见胎芽及胎心，7 d后复查B超仍未见胎芽及胎心行清宫术。余均足月娩健康婴儿，其中1例双卵双胎。CC/HMG组：8例，共治疗24个周期，18个周期排卵排卵，2例妊娠（25%）；HMG组6例，共治疗18个周期，有9个周期排卵，1例妊娠（16.67%）。 2.3 副反应 32例入选患者服用达英-35前肝功能均正常，服药2个周期后有2例出现谷丙转氨酶（GPT）轻度升高，加服丹枳逍遥胶囊后复查正常，未停药；有恶心、乳房明显胀痛、体重增加者分别为4例、2例、1例，但患者基本能耐受，总的副反应率占21.88%。
3 讨论
PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病之一，以长期无排卵和高雄激素血症为基本特征，其发生率是5%～10%，无排卵性不孕患者的发病率高达30%～60%[4]。达英-35是第3代口服避孕药，每片含醋酸环丙孕酮（CPA）2 mg和炔雌醇0.035 mg，其中炔雌醇可以升高性激素结合球蛋白（SHBG），以降低游离睾酮水平；CPA抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成；并在靶器官与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用；通过抑制下丘脑、垂体LH分泌而抑制卵泡膜细胞高雄激素生成，恢复下丘脑垂体-卵巢轴的正常功能[5]。含CPA的达英-35，不仅具有CPA的一般作用，而且对降低高雄激素血症和治疗高雄激素体征有良好效果[6]。口服吸收快，作用时间长，半衰期平均约4.2 d[7]。因此可用来治疗PCOS，改善PCOS患者异常内分泌环境，从而治疗多毛，痤疮等雄激素过多的症状。
本研究32例患者经2～4个周期的达英-35治疗，血清FSH、LH、E2、T水平均明显下降，其中以LH和T下降更为明显（P<0.001）。至于多毛症状仅有部分缓解而无明显疗效，可能与毛发自身的生长周期较长，而本研究的用药时间偏短仅2～4个月有关。
通过本研究发现，经过达英-35预治疗后改善了促排卵效果，分析其原因可能在于：（1）纠正或改善了PCOS患者异常的内分泌环境（高LH、高T），对抗高雄激素的外用效应，从而在一定程度上提高了药物促排卵的敏感性。PCOS患者的高LH、LH/FSH>3，导致卵泡及早闭锁，无优势卵泡从而无排卵，致使卵巢间质细胞增生，增生的间质细胞分泌的雄激素相应增加，雄激素在外周组织中转化为雌酮反馈作用于神经中枢，又导致LH增加，LH又影响卵泡发育，使间质合成的雄激素增多，形成一个恶性循环[8]。本研究中的PCOS患者用达英-35之后血清LH、T均明显下降，LH/FSH比值也明显下降，减少了卵巢源性T的产生，阻断了LH与高T的恶性循环，为促排卵提供了一个较为正常的内分泌环境。陶玉等[9]对16例耐CC的患者经复方CPA治疗4～6个周期，停药后3个月内3例患者自行恢复排卵，1例妊娠，12例耐CC的患者用少于或等于原剂量的CC促排，排卵率按例计58.3%，妊娠2例（16.7%），另有1例既往耐尿促性腺激素（HMG）的患者，经达英-35治疗后再用HMG促排，最后促排卵成功。本研究32例患者经达英-35治疗2～4个周期后，共8例妊娠（25%）。（2）用达英-35预治疗后，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的活性下降，从而提高了促排卵的效果。卵泡膜细胞能合成IGF-1及其受体，若IGF结合蛋白（IGF-BP）降低，则IGF-1的活性增加，与LH协同促进雄激素的产生。服用达英-35后，血中IGF-BP升高，推测卵泡内的IGF-BP也升高，从而降低了IGF-1对LH的依赖性合成雄激素的协同作用，从而减少了雄激素的分泌。说明经达英-35治疗后，短期内异常内分泌环境的改善使促排卵的敏感性有所提高。彭爱萍[10]等学者对50例PCOS患者使用达英-35后血清内分泌激素LH、T下降接近正常，卵巢体积明显缩小、卵泡数目明显减少，经过达英-35预处理后联合CC/HMG促排卵获得较高的排卵率和受孕率。
在国外，达英-35应用于临床已20多年，国内是近几年才应用于治疗PCOS患者的。但短短几年的临床应用，其改善月经稀发、月经量少、痤疮以及多毛的显著疗效以及提高了促排卵效果的敏感性得到了广大临床医生的认同。同时长期服用该药可能出现的GPT升高、恶心、乳胀、体重增加也应引起广大医务工作者的重视。因此，应用达英-35一定要控制好适应证，另外长期用药期间应注意严密监测肝肾功能。
参考文献
[1] Samsiot G，Dahlgrem E，Janson P O.Potenecal health hazards in PCOS：risks and implieations in nontreated patients.In：Franks S，Neuman F，eds.Poly eystic oreary syndrome[M].Chester：Adis Internationed LTD，1993：38-46.
[2]张以文.多囊卵巢综合症研究的新进展[J].国外医学：妇产科学分册，1996，22（2）：67-70.
[3] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risk related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2004，81（1）：19.
[4]乔杰.多囊卵巢综合征[M].北京：北京大学医学出版社，2010：57-128.
[5]徐耀宏，王玲，邹颖刚，等.达英-35联合诱导排卵及卵泡穿刺治疗多囊卵巢综合征排卵障碍的效果[J].中国妇幼保健，2009，24（36）：48.
[6] Ehrmann D A，Liljenquist D R，Kasza K，et al.Prevalence and predictors of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（1）：48.
[7] Neumann F.Pharmacologzal aspects of cyproterone acetate.In：schtndler A E，ed.Antiandregen-estrogen therapy for signs of androgenization[M].Berlln：Newyork Waltor cle Gruytor，1987：23-40.
[8]李诵强，于传鑫.实用妇科内分泌学[M].上海医科大学出版社，1997：891.
[9]陶玉，戴晴，张德勇，等.应用复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合症及合并氯酚不育的探讨[J].中华妇产科杂志，1999，34（9）：528-532.
[10]彭爱萍，张水仙.达英-35配合促排卵法治疗多囊卵巢综合症不孕的疗效观察[J].实用预防医学，2011，18（9）：1699-1700.
（收稿日期：2013-01-16） （本文编辑：郎威）
【关键词】 PCOS； 乙炔雌二醇/醋酸环丙孕酮（达英-35）； 枸橼酸克罗米芬（CC）； 尿促性素（HMG）
多囊卵巢综合症（PCOS）是最常见的妇科内分泌疾病。可引起月经紊乱、排卵障碍、不孕、多毛、痤疮等，并可增加动脉硬化型血脂异常、糖尿病、子宫内膜癌的患病风险[1]。PCOS所致排卵障碍性不孕，克罗米芬（CC）促排妊娠率仅约30%，尿促性腺激素（HMG）或卵泡刺激素（FSH）因多卵泡发育而终止治疗者约28%，卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率约23%[2]。本研究采用自身对照法探讨乙炔雌二醇/醋酸环丙孕酮（达英-35）治疗多囊卵巢综合症不孕的临床疗效，探索停药后改善促排卵疗效的可行性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 随机选择2008年8月-2010年6月在本院确诊为PCOS的不孕患者32例，年轻20～35岁，平均年龄（25±2.14）岁，不孕年限1～8年，平均不孕年限（4±2.36）年。均存在不同程度的月经稀发、经量稀少、多毛、痤疮及排卵障碍，LH/FSH>3，T>3.47 ng/L，B超检查示双侧卵巢多囊样改变，均无其他内分泌疾病，近3个月未用过激素类药物，无服用口服避孕药禁忌证，体重指数（BMI）<25，其中合并男方轻度弱精患者4例。停用达英-35后均经CC、HMG或CC/HMG治疗的患者32例，其中4例男方弱精者有经药物治疗后基本正常者2例，行宫腔内人工授精（IUI）助孕者2例。
1.2 诊断标准 PCOS的诊断标准：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素的临床表现和（或）生化指标提示高雄激素血症；（3）超声表现为卵巢多囊性改变（PCO）。上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素疾病如先天性肾上腺皮质增生（CAH）、Cushing综合征、分泌雄激素的肿瘤等[3]。
1.3 治疗方法 从月经周期或撤退性出血后第3天或第5天开始，服用乙炔雌二醇/醋酸环丙孕酮1片/d（含醋酸环丙孕酮2 mg+炔雌醇0.035 mg，即达英-35，德国Schering公司）共服用21 d，待撤退性出血第3天或第5天开始下一周期治疗，连续治疗2～4个周期。其中8例治疗4个周期，20例治疗3个周期，4例治疗2个周期。其中雄激素过高的患者，同时使用地塞米松0.5 mg/d，睡前服用。
1.4 促排卵方案 达英-35治疗疗程结束后按如下方案进行促排卵。（1）CC组：从月经周期第3～5天开始，50～
100 mg/d，共5 d，共18例；（2）CC/HMG组：CC用法同上，停用CC后至少一周仍无明显优势卵泡发育，注射HMG 75 U/d，
共8例；（3）HMG组：从月经周期第3～5天开始，注射HMG 75 U/d，共6例。自月经周期第9天开始阴道超声监测，根据卵泡发育的快慢、大小适当调整HMG的用量及用药间隔时间，当至少有1个卵泡直径≥18 mm或2个卵泡≥
17 mm，辅助监测尿LH（+）时，停用HMG，当晚肌注入绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）4000～10 000 IU促进卵泡最后成熟和排卵，嘱隔日后连续2 d
性生活或24～36 h后行IUI一次，确定排卵后给予黄体酮支持（HCG 2000，3 d/次，肌注或黄体酮针20 mg，1次/d，肌注）。
1.5 观察指标 治疗前后观察月经周期、经量、痤疮及多毛的缓解情况以及肝肾功能的变化。
1.6 激素测定 月经周期的第2～4天测定晨空腹血清FSH、LH、T及E2（雌二醇），采用美国康源公司ACS180免疫化学发光仪及由该公司提供的试剂。批次内、批次间误差分别为<5%及<7%。
1.7 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
32例患者达英-35治疗共87个周期，停药后均有撤退性出血，且经量较治疗前有所增多，多毛症状有不同程度的改善，有4例患者经过4个周期的达英-35治疗，脸上痤疮基本消失。
2.1 激素平均水平比较 达英-35治疗后患者的FSH、LH及E2水平均显著下降，尤其以LH、T下降更为显著，LH/FSH比值也明显下降，比较差异均有统计学意义（P<0.01），具体结果见表1。
2.2 停用达英-35后促排卵疗效 所有入选患者达英-35治疗疗程结束后于撤退性出血第3～5 d即行促排卵治疗。CC组18例，共治疗45个周期，其中32个周期排卵，5例妊娠（27.78%）。其中1例停经56 d后超声可见孕囊，但未见胎芽及胎心，7 d后复查B超仍未见胎芽及胎心行清宫术。余均足月娩健康婴儿，其中1例双卵双胎。CC/HMG组：8例，共治疗24个周期，18个周期排卵排卵，2例妊娠（25%）；HMG组6例，共治疗18个周期，有9个周期排卵，1例妊娠（16.67%）。 2.3 副反应 32例入选患者服用达英-35前肝功能均正常，服药2个周期后有2例出现谷丙转氨酶（GPT）轻度升高，加服丹枳逍遥胶囊后复查正常，未停药；有恶心、乳房明显胀痛、体重增加者分别为4例、2例、1例，但患者基本能耐受，总的副反应率占21.88%。
3 讨论
PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病之一，以长期无排卵和高雄激素血症为基本特征，其发生率是5%～10%，无排卵性不孕患者的发病率高达30%～60%[4]。达英-35是第3代口服避孕药，每片含醋酸环丙孕酮（CPA）2 mg和炔雌醇0.035 mg，其中炔雌醇可以升高性激素结合球蛋白（SHBG），以降低游离睾酮水平；CPA抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成；并在靶器官与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用；通过抑制下丘脑、垂体LH分泌而抑制卵泡膜细胞高雄激素生成，恢复下丘脑垂体-卵巢轴的正常功能[5]。含CPA的达英-35，不仅具有CPA的一般作用，而且对降低高雄激素血症和治疗高雄激素体征有良好效果[6]。口服吸收快，作用时间长，半衰期平均约4.2 d[7]。因此可用来治疗PCOS，改善PCOS患者异常内分泌环境，从而治疗多毛，痤疮等雄激素过多的症状。
本研究32例患者经2～4个周期的达英-35治疗，血清FSH、LH、E2、T水平均明显下降，其中以LH和T下降更为明显（P<0.001）。至于多毛症状仅有部分缓解而无明显疗效，可能与毛发自身的生长周期较长，而本研究的用药时间偏短仅2～4个月有关。
通过本研究发现，经过达英-35预治疗后改善了促排卵效果，分析其原因可能在于：（1）纠正或改善了PCOS患者异常的内分泌环境（高LH、高T），对抗高雄激素的外用效应，从而在一定程度上提高了药物促排卵的敏感性。PCOS患者的高LH、LH/FSH>3，导致卵泡及早闭锁，无优势卵泡从而无排卵，致使卵巢间质细胞增生，增生的间质细胞分泌的雄激素相应增加，雄激素在外周组织中转化为雌酮反馈作用于神经中枢，又导致LH增加，LH又影响卵泡发育，使间质合成的雄激素增多，形成一个恶性循环[8]。本研究中的PCOS患者用达英-35之后血清LH、T均明显下降，LH/FSH比值也明显下降，减少了卵巢源性T的产生，阻断了LH与高T的恶性循环，为促排卵提供了一个较为正常的内分泌环境。陶玉等[9]对16例耐CC的患者经复方CPA治疗4～6个周期，停药后3个月内3例患者自行恢复排卵，1例妊娠，12例耐CC的患者用少于或等于原剂量的CC促排，排卵率按例计58.3%，妊娠2例（16.7%），另有1例既往耐尿促性腺激素（HMG）的患者，经达英-35治疗后再用HMG促排，最后促排卵成功。本研究32例患者经达英-35治疗2～4个周期后，共8例妊娠（25%）。（2）用达英-35预治疗后，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的活性下降，从而提高了促排卵的效果。卵泡膜细胞能合成IGF-1及其受体，若IGF结合蛋白（IGF-BP）降低，则IGF-1的活性增加，与LH协同促进雄激素的产生。服用达英-35后，血中IGF-BP升高，推测卵泡内的IGF-BP也升高，从而降低了IGF-1对LH的依赖性合成雄激素的协同作用，从而减少了雄激素的分泌。说明经达英-35治疗后，短期内异常内分泌环境的改善使促排卵的敏感性有所提高。彭爱萍[10]等学者对50例PCOS患者使用达英-35后血清内分泌激素LH、T下降接近正常，卵巢体积明显缩小、卵泡数目明显减少，经过达英-35预处理后联合CC/HMG促排卵获得较高的排卵率和受孕率。
在国外，达英-35应用于临床已20多年，国内是近几年才应用于治疗PCOS患者的。但短短几年的临床应用，其改善月经稀发、月经量少、痤疮以及多毛的显著疗效以及提高了促排卵效果的敏感性得到了广大临床医生的认同。同时长期服用该药可能出现的GPT升高、恶心、乳胀、体重增加也应引起广大医务工作者的重视。因此，应用达英-35一定要控制好适应证，另外长期用药期间应注意严密监测肝肾功能。
参考文献
[1] Samsiot G，Dahlgrem E，Janson P O.Potenecal health hazards in PCOS：risks and implieations in nontreated patients.In：Franks S，Neuman F，eds.Poly eystic oreary syndrome[M].Chester：Adis Internationed LTD，1993：38-46.
[2]张以文.多囊卵巢综合症研究的新进展[J].国外医学：妇产科学分册，1996，22（2）：67-70.
[3] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risk related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2004，81（1）：19.
[4]乔杰.多囊卵巢综合征[M].北京：北京大学医学出版社，2010：57-128.
[5]徐耀宏，王玲，邹颖刚，等.达英-35联合诱导排卵及卵泡穿刺治疗多囊卵巢综合征排卵障碍的效果[J].中国妇幼保健，2009，24（36）：48.
[6] Ehrmann D A，Liljenquist D R，Kasza K，et al.Prevalence and predictors of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（1）：48.
[7] Neumann F.Pharmacologzal aspects of cyproterone acetate.In：schtndler A E，ed.Antiandregen-estrogen therapy for signs of androgenization[M].Berlln：Newyork Waltor cle Gruytor，1987：23-40.
[8]李诵强，于传鑫.实用妇科内分泌学[M].上海医科大学出版社，1997：891.
[9]陶玉，戴晴，张德勇，等.应用复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合症及合并氯酚不育的探讨[J].中华妇产科杂志，1999，34（9）：528-532.
[10]彭爱萍，张水仙.达英-35配合促排卵法治疗多囊卵巢综合症不孕的疗效观察[J].实用预防医学，2011，18（9）：1699-1700.
（收稿日期：2013-01-16） （本文编辑：郎威）