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【摘 要】 活动期类风湿关节炎以湿热痹阻证多见，此期关节肿胀、热痛明显，活动受限，是减少残疾的关键治疗期。中药膏外敷是临床常用中医外治法，治疗活动期类风湿关节炎遵循辨证论治原则，以清热除湿、通利关节为主，活血止痛为辅。中药膏外敷通过促进炎症因子的吸收，改善局部血液循环，提高机体免疫力，从而缓解关节肿痛，改善关节功能，具有使用方便、起效快、费用低等优势。采用患者临床结局报告量表评价中医外治法对活动期类风湿关节炎的疾病整体改善程度，具有较好的信度和效度。
【关键词】 类风湿关节炎;活动期;中药膏剂;外敷;研究进展;综述
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常见的免疫介导的关节疾病，表现为软骨和骨破坏的滑膜炎症。它也是一种系统性疾病，存在关节外表现，如类风湿结节、肺部受累或血管炎，以及全身性共病。目前认为，RA发病是遗传因素和环境因素共同作用的结果。RA发病呈全球性分布，不同国家和地区患病率不同，发病具有一定种族差异，可发生于任何年龄[1-2]。流行病学调查显示，RA全球发病率为0.5%～1%[1]，中国发病率为0.42%，总患病人群约500万[3]，男女患病比例约为1∶4[4-5]，
是致残率较高的疾病之一。RA不仅造成患者身体功能、生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担[3，6-7]。目前，RA尚无特效治疗方法，西医常采用非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等，有一定疗效;但长期用药会产生一定的不良反应，且生物制剂价格昂贵，可增加感染、肿瘤等风险[8-10]。近年来，中医药治疗RA因具有疗效确切、不良反应小的优势，越来越受到关注。
1 中医学对活动期RA的认识
RA属中医学“痹证”范畴，也被称为“尪痹”“历节风”等。中医学认为，本病发生的原因主要与人体素体本虚、正气不足有关，发病条件与外感风寒湿邪，痹阻脉络，流注关节关联甚大，属本虚标实之证。《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”西医学将RA分为活动期和慢性期，普遍认为活动期以湿热痹阻为主，病因病机以湿、热、瘀为主，控制病情发展的关键在于对活动期的治疗[11]。活动期RA发病急，关节破坏发生早，且程度严重，炎症反应明显[12]。活动期RA的治疗在减少致残方面十分关键。
2 中药膏外敷治疗活动期RA的研究概况
中药外治法在RA的治疗过程中具有极为重要的意义和不可替代的作用。在内服之外运用中药外敷、膏贴、针灸、推拿、蜡疗等方法，可以很好地提高药物的吸收，在一定程度上减轻某些药物的不良反应，提高治疗效果。RA以关节疼痛和肿胀为主要临床表现，活动期关节肿痛更甚，患者生活质量明显下降。因此，改善活动期关节局部症状，提高生活质量是临床上急需解决的问题。中药内服通过胃肠道吸收，疗效明显，且不良反应小;但有时因煎煮麻烦，携带不方便，使得患者依从性较差。而针对关节症状应用外治法，能很好地弥补内服汤药之不足，能短期奏效，在缓解关节肿痛的短期疗效方面有一定优势。中药膏外敷是将膏药直接敷贴于人体体表特定部位以治疗疾病，直接针对患者关节局部缓解症状，是一种有效治疗RA的方式。早在《素问》中就有“病在外者贴敷局部，病在内者贴敷要穴”“外治佐内治”的思想。临床上应用广泛且取得良好疗效的有中药膏外敷、穴位贴敷、膏贴等。
2.1 中药膏剂治疗RA的作用机制研究 RA的发病特征为全身多关节呈对称增生性滑膜炎，其关节滑膜的慢性增生过程包括多种生长因子和细胞因子的参与，滑膜炎的持续存在对关节软骨和骨造成进行性侵蚀，是疾病后期患者关节致残的重要原因[13]。中医药治疗RA作用机制研究越来越深入，已进入到基因、细胞水平。现阶段，研究的主要方向之一是诱导RA滑膜细胞凋亡、抑制其增殖，具有广阔的应用前景。
中药膏剂治疗是中医学的一种特色疗法，在RA的治疗中显示出良好疗效。袁丽等[14]观察当归拈痛汤加味制成膏剂对佐剂性关节炎（AA）大鼠滑膜细胞凋亡及血清细胞因子的影响，结果显示，当归拈痛汤加味制成膏剂可以降低大鼠血清中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-17水平，提高滑膜细胞的凋亡率。傅卫燕等[15]以中药膏剂当归拈痛汤加味膏外敷于AA大鼠关节，发现当归拈痛汤加味膏可能抑制缺氧诱导因子1α活性，促进滑膜细胞凋亡。叶天申等[16-17]通过对胶原诱导性关节炎大鼠进行不同方式的穴位贴敷，观察中药醇提浸膏“类風关巴布剂”对大鼠滑膜细胞凋亡及相关细胞因子的影响，结果显示，与细胞凋亡相关的某些炎性因子的基因表达均呈下降趋势，各治疗组滑膜细胞凋亡积分明显增加。
中药膏剂外治可通过促进炎性因子的吸收，加速代谢物的排泄，改善局部血液循环，提高机体防御力和免疫力，促进功能恢复[18]，与内治法联合，可获良效。同时，中药膏贴敷疗法主要的吸收途径是透皮吸收，由表渗透入里，这样吸收的药物可避免首过效应，最大限度发挥药物作用，在很大程度上弥补口服药物对胃肠道的刺激及不能耐受等不良反应[19]，从而达到局部治疗甚至调节机体整体功能的目的。
2.2 中药外敷法治疗RA的临床应用 临床上中药敷贴治疗RA同样遵循辨证论治，因证型不同，外敷的中药复方制剂也就不同，且均取得了良好疗效。RA急性期以湿热痹阻证多见，患者关节肿胀、热痛明显，活动受限，外治以清热除湿、通利关节为主，活血止痛药为辅。邱明山等[20]研究发现，白芷外敷联合常规药物能明显减轻RA的关节肿痛程度，提高疗效。李兴梅[21]将60例湿热痹阻型RA患者分为治疗组和对照组，每组30例。对照组采用药物治疗，治疗组采用金黄散外敷加常规药物治疗，结果显示，治疗组临床总有效率显著高于对照组。黄丽[22]将60例活动性RA患者分为治疗组和对照组，每组30例。对照组采用硫酸镁外敷治疗，治疗组采用中药外敷（由大黄、川乌、丹参、五倍子、雷公藤、葛根、桑寄生、延胡索、威灵仙等中药组成）治疗。结果显示，治疗组总有效率及治疗满意度均优于对照组，说明中药外敷治疗活动期RA疗效好，可有效缓解患者的临床症状。焦娟等[23]将174例RA患者分为治疗组和对照组，每组87例。对照组采用安慰剂外敷治疗，治疗组采用复方雷公藤外敷剂（由雷公藤、炙没药、炙乳香、芒硝、川芎等组成）外敷治疗，结果治疗组红细胞沉降率（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平下降，治疗组总有效率优于对照组，说明复方雷公藤外敷剂有降低实验室炎症指标的作用，还可明显改善RA患者关节疼痛。 2.3 中药膏外敷治疗RA的临床应用 中药膏剂外敷疗法临床应用广泛，可用于治疗多种风湿病，并取得显著疗效。刘婷等[24]使用祛痹通络膏和生姜汁糊状膏治疗100例门诊RA患者，贴敷于双侧肺俞、双侧外关、双侧足三里、大椎，观察临床症状以及不良反应。结果治愈17例，有效75例，无效8例，总有效率为92.00%，且治疗期间未出现不良反应，表明中药穴位敷贴能显著改善RA患者的症状及实验室指标。姜婷等[25]使用秦氏消痹膏（由豨莶草、马齿苋、汉防己组成）外敷治疗湿热痹阻型RA，结果发现，其可以改善患者的关节症状及晨僵时间，具有抗炎、镇痛、抑制免疫的作用。汪洪波等[26]以风湿Ⅱ号药膏贴敷足三里、命门、大椎等穴，并联合甲氨蝶呤治疗湿热痹阻型RA，能减少患者的晨僵时间、关节肿痛数，临床疗效较好。李斌等[27]用具有清热解毒活血作用的消炎止痛膏（由乳香、没药、大黄、芒硝、马钱子、冰片等組成）贴敷治疗热毒蕴结、气滞血瘀证RA活动期患者，结果显示，患者红细胞沉降率（ESR）明显下降，视觉模拟评分法（VAS）评分、关节症状总积分均明显改善。寇秋爱等[28]用消炎止痛膏（由生马钱子、冰片、生大黄、芒硝、乳香、没药等组成）贴敷治疗105例RA关节疼痛患者，结果治疗组临床控制率及显效率（控显率）均优于安慰剂组，说明消炎止痛膏外敷治疗RA关节疼痛有良好的疗效。
2.4 中药膏外敷治疗RA的疗效评价 中药膏外敷法临床使用操作方便，应用领域广;但目前尚无固定统一的标准来评价其疗效，还有待广大中医临床工作者深入研究和探讨。中药外敷法治疗RA患者，对降低疾病活动度具有增效作用[29]。目前，临床常用关节疼痛、肿胀、压痛指数、晨僵等指标评价关节症状疗效，实验室指标常用ESR和CRP评价炎症情况，采用国际公认的DAS28评分标准评价RA患者的疾病活动度，采用疼痛视觉模拟评分法（VAS）、健康评估问卷（HAQ）、患者结局临床报告（PRO）等评价外用药对患者关节临床症状和体征变化的改善情况;采用RA-PRO量表评价中医外治法治疗活动期RA疾病整体改善程度。RA-PRO量表具有较好的信度和效度，并证实与HAQ评分、DAS28评分具有较好的一致性，与DAS28评分相比能反映出更多的疾病信息和内容，临床应用效果好，可用于RA的临床疗效评价[30-32]。通过这些科学的评价方法，可深入探讨中药外敷法治疗RA的有效性及安全性。
3 小结与展望
疼痛是RA最主要症状，常提示RA处于活动期。此期为治疗的关键期，治疗若能及时得当，病情得到控制，则疾病渐趋稳定。临床上单用中药或西药治疗，疗效均欠理想;通过大量临床观察发现，内服结合外用、中西结合治疗，疗效更佳。现阶段，中医药治疗RA正着眼于如何能在短时间内缓解患者的剧烈疼痛，避免患者出现焦虑症状，以提高患者的生活质量。中医药治疗RA方法众多，疗效显著，包括辨证论治、分期论治、中医药外治等许多方法。而中医外治法具有“简、便、效、廉”的优势，探讨中药外治法治疗RA局部疼痛、肿胀有重要的临床意义。目前，中药膏外治治疗RA取得了很大进展，但仍有很多不足之处，如缺乏统一的疗效评价标准，可重复性差，作用机制研究较少等。因此，在后续的临床研究中，应该开展多中心、大样本、随机、对照试验，以获得中医药治疗RA疗效评价的可靠证据。
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收稿日期：2021-04-15;修回日期：2021-05-22
【关键词】 类风湿关节炎;活动期;中药膏剂;外敷;研究进展;综述
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常见的免疫介导的关节疾病，表现为软骨和骨破坏的滑膜炎症。它也是一种系统性疾病，存在关节外表现，如类风湿结节、肺部受累或血管炎，以及全身性共病。目前认为，RA发病是遗传因素和环境因素共同作用的结果。RA发病呈全球性分布，不同国家和地区患病率不同，发病具有一定种族差异，可发生于任何年龄[1-2]。流行病学调查显示，RA全球发病率为0.5%～1%[1]，中国发病率为0.42%，总患病人群约500万[3]，男女患病比例约为1∶4[4-5]，
是致残率较高的疾病之一。RA不仅造成患者身体功能、生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担[3，6-7]。目前，RA尚无特效治疗方法，西医常采用非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等，有一定疗效;但长期用药会产生一定的不良反应，且生物制剂价格昂贵，可增加感染、肿瘤等风险[8-10]。近年来，中医药治疗RA因具有疗效确切、不良反应小的优势，越来越受到关注。
1 中医学对活动期RA的认识
RA属中医学“痹证”范畴，也被称为“尪痹”“历节风”等。中医学认为，本病发生的原因主要与人体素体本虚、正气不足有关，发病条件与外感风寒湿邪，痹阻脉络，流注关节关联甚大，属本虚标实之证。《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”西医学将RA分为活动期和慢性期，普遍认为活动期以湿热痹阻为主，病因病机以湿、热、瘀为主，控制病情发展的关键在于对活动期的治疗[11]。活动期RA发病急，关节破坏发生早，且程度严重，炎症反应明显[12]。活动期RA的治疗在减少致残方面十分关键。
2 中药膏外敷治疗活动期RA的研究概况
中药外治法在RA的治疗过程中具有极为重要的意义和不可替代的作用。在内服之外运用中药外敷、膏贴、针灸、推拿、蜡疗等方法，可以很好地提高药物的吸收，在一定程度上减轻某些药物的不良反应，提高治疗效果。RA以关节疼痛和肿胀为主要临床表现，活动期关节肿痛更甚，患者生活质量明显下降。因此，改善活动期关节局部症状，提高生活质量是临床上急需解决的问题。中药内服通过胃肠道吸收，疗效明显，且不良反应小;但有时因煎煮麻烦，携带不方便，使得患者依从性较差。而针对关节症状应用外治法，能很好地弥补内服汤药之不足，能短期奏效，在缓解关节肿痛的短期疗效方面有一定优势。中药膏外敷是将膏药直接敷贴于人体体表特定部位以治疗疾病，直接针对患者关节局部缓解症状，是一种有效治疗RA的方式。早在《素问》中就有“病在外者贴敷局部，病在内者贴敷要穴”“外治佐内治”的思想。临床上应用广泛且取得良好疗效的有中药膏外敷、穴位贴敷、膏贴等。
2.1 中药膏剂治疗RA的作用机制研究 RA的发病特征为全身多关节呈对称增生性滑膜炎，其关节滑膜的慢性增生过程包括多种生长因子和细胞因子的参与，滑膜炎的持续存在对关节软骨和骨造成进行性侵蚀，是疾病后期患者关节致残的重要原因[13]。中医药治疗RA作用机制研究越来越深入，已进入到基因、细胞水平。现阶段，研究的主要方向之一是诱导RA滑膜细胞凋亡、抑制其增殖，具有广阔的应用前景。
中药膏剂治疗是中医学的一种特色疗法，在RA的治疗中显示出良好疗效。袁丽等[14]观察当归拈痛汤加味制成膏剂对佐剂性关节炎（AA）大鼠滑膜细胞凋亡及血清细胞因子的影响，结果显示，当归拈痛汤加味制成膏剂可以降低大鼠血清中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-17水平，提高滑膜细胞的凋亡率。傅卫燕等[15]以中药膏剂当归拈痛汤加味膏外敷于AA大鼠关节，发现当归拈痛汤加味膏可能抑制缺氧诱导因子1α活性，促进滑膜细胞凋亡。叶天申等[16-17]通过对胶原诱导性关节炎大鼠进行不同方式的穴位贴敷，观察中药醇提浸膏“类風关巴布剂”对大鼠滑膜细胞凋亡及相关细胞因子的影响，结果显示，与细胞凋亡相关的某些炎性因子的基因表达均呈下降趋势，各治疗组滑膜细胞凋亡积分明显增加。
中药膏剂外治可通过促进炎性因子的吸收，加速代谢物的排泄，改善局部血液循环，提高机体防御力和免疫力，促进功能恢复[18]，与内治法联合，可获良效。同时，中药膏贴敷疗法主要的吸收途径是透皮吸收，由表渗透入里，这样吸收的药物可避免首过效应，最大限度发挥药物作用，在很大程度上弥补口服药物对胃肠道的刺激及不能耐受等不良反应[19]，从而达到局部治疗甚至调节机体整体功能的目的。
2.2 中药外敷法治疗RA的临床应用 临床上中药敷贴治疗RA同样遵循辨证论治，因证型不同，外敷的中药复方制剂也就不同，且均取得了良好疗效。RA急性期以湿热痹阻证多见，患者关节肿胀、热痛明显，活动受限，外治以清热除湿、通利关节为主，活血止痛药为辅。邱明山等[20]研究发现，白芷外敷联合常规药物能明显减轻RA的关节肿痛程度，提高疗效。李兴梅[21]将60例湿热痹阻型RA患者分为治疗组和对照组，每组30例。对照组采用药物治疗，治疗组采用金黄散外敷加常规药物治疗，结果显示，治疗组临床总有效率显著高于对照组。黄丽[22]将60例活动性RA患者分为治疗组和对照组，每组30例。对照组采用硫酸镁外敷治疗，治疗组采用中药外敷（由大黄、川乌、丹参、五倍子、雷公藤、葛根、桑寄生、延胡索、威灵仙等中药组成）治疗。结果显示，治疗组总有效率及治疗满意度均优于对照组，说明中药外敷治疗活动期RA疗效好，可有效缓解患者的临床症状。焦娟等[23]将174例RA患者分为治疗组和对照组，每组87例。对照组采用安慰剂外敷治疗，治疗组采用复方雷公藤外敷剂（由雷公藤、炙没药、炙乳香、芒硝、川芎等组成）外敷治疗，结果治疗组红细胞沉降率（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平下降，治疗组总有效率优于对照组，说明复方雷公藤外敷剂有降低实验室炎症指标的作用，还可明显改善RA患者关节疼痛。 2.3 中药膏外敷治疗RA的临床应用 中药膏剂外敷疗法临床应用广泛，可用于治疗多种风湿病，并取得显著疗效。刘婷等[24]使用祛痹通络膏和生姜汁糊状膏治疗100例门诊RA患者，贴敷于双侧肺俞、双侧外关、双侧足三里、大椎，观察临床症状以及不良反应。结果治愈17例，有效75例，无效8例，总有效率为92.00%，且治疗期间未出现不良反应，表明中药穴位敷贴能显著改善RA患者的症状及实验室指标。姜婷等[25]使用秦氏消痹膏（由豨莶草、马齿苋、汉防己组成）外敷治疗湿热痹阻型RA，结果发现，其可以改善患者的关节症状及晨僵时间，具有抗炎、镇痛、抑制免疫的作用。汪洪波等[26]以风湿Ⅱ号药膏贴敷足三里、命门、大椎等穴，并联合甲氨蝶呤治疗湿热痹阻型RA，能减少患者的晨僵时间、关节肿痛数，临床疗效较好。李斌等[27]用具有清热解毒活血作用的消炎止痛膏（由乳香、没药、大黄、芒硝、马钱子、冰片等組成）贴敷治疗热毒蕴结、气滞血瘀证RA活动期患者，结果显示，患者红细胞沉降率（ESR）明显下降，视觉模拟评分法（VAS）评分、关节症状总积分均明显改善。寇秋爱等[28]用消炎止痛膏（由生马钱子、冰片、生大黄、芒硝、乳香、没药等组成）贴敷治疗105例RA关节疼痛患者，结果治疗组临床控制率及显效率（控显率）均优于安慰剂组，说明消炎止痛膏外敷治疗RA关节疼痛有良好的疗效。
2.4 中药膏外敷治疗RA的疗效评价 中药膏外敷法临床使用操作方便，应用领域广;但目前尚无固定统一的标准来评价其疗效，还有待广大中医临床工作者深入研究和探讨。中药外敷法治疗RA患者，对降低疾病活动度具有增效作用[29]。目前，临床常用关节疼痛、肿胀、压痛指数、晨僵等指标评价关节症状疗效，实验室指标常用ESR和CRP评价炎症情况，采用国际公认的DAS28评分标准评价RA患者的疾病活动度，采用疼痛视觉模拟评分法（VAS）、健康评估问卷（HAQ）、患者结局临床报告（PRO）等评价外用药对患者关节临床症状和体征变化的改善情况;采用RA-PRO量表评价中医外治法治疗活动期RA疾病整体改善程度。RA-PRO量表具有较好的信度和效度，并证实与HAQ评分、DAS28评分具有较好的一致性，与DAS28评分相比能反映出更多的疾病信息和内容，临床应用效果好，可用于RA的临床疗效评价[30-32]。通过这些科学的评价方法，可深入探讨中药外敷法治疗RA的有效性及安全性。
3 小结与展望
疼痛是RA最主要症状，常提示RA处于活动期。此期为治疗的关键期，治疗若能及时得当，病情得到控制，则疾病渐趋稳定。临床上单用中药或西药治疗，疗效均欠理想;通过大量临床观察发现，内服结合外用、中西结合治疗，疗效更佳。现阶段，中医药治疗RA正着眼于如何能在短时间内缓解患者的剧烈疼痛，避免患者出现焦虑症状，以提高患者的生活质量。中医药治疗RA方法众多，疗效显著，包括辨证论治、分期论治、中医药外治等许多方法。而中医外治法具有“简、便、效、廉”的优势，探讨中药外治法治疗RA局部疼痛、肿胀有重要的临床意义。目前，中药膏外治治疗RA取得了很大进展，但仍有很多不足之处，如缺乏统一的疗效评价标准，可重复性差，作用机制研究较少等。因此，在后续的临床研究中，应该开展多中心、大样本、随机、对照试验，以获得中医药治疗RA疗效评价的可靠证据。
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收稿日期：2021-04-15;修回日期：2021-05-22