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【摘要】 目的：探讨青春期多囊卵巢综合征（PCOS）患者胰岛素抵抗（IR）状态及相关影响因素。方法：选取青春期PCOS组患者30例，育龄期PCOS组患者30例，月经正常青春期女性30例。进行身体测量、生殖内分泌激素、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素释放试验（IRT），并作各项指标相关影响因素分析。结果：FINS、HOMA-IR、FAI与BMI、WHR正相关。FAI与FINS、HOMA-IR正相关。Logistic分析，青春期WHR是IR的独立危险因素。青春期PCOS组1、2、3 h血清胰岛素明显高于月经正常组（P<0.01），其空腹胰岛素和1 h血糖稍高，但差异无统计学意义。青春期PCOS组2、3 h血糖高于月经正常组（P<0.01）。结论：青春期PCOS患者胰岛素抵抗状态与正常青春期女性存在差异，是PCOS早期发病的关键环节。青春期腹型肥胖是胰岛素抵抗的独立影响因素。
【关键词】 青春期； 胰岛素抵抗； 雄激素增多症； 肥胖； 多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）以持续性无排卵、高雄激素或胰岛素抵抗为特征，是一种困扰妇女一生心身健康的常见内分泌疾病[1]。以胰岛素抵抗（IR）为基础的代谢功能紊乱所造成的危害已远远超过生殖轴本身。近年来有资料显示PCOS代谢异常起源于青春期。如果能在青春期及早诊断并及时采取相应的医学干预措施，就能够有效防治与胰岛素抵抗密切相关的如糖尿病、高血压、冠心病等代谢综合征的发生与发展[2-3]。2010年7月1日-2012年12月30日，本院通过对青春期女性生殖内分泌激素及代谢指标的测定，分析这些指标的相关影响因素，获得青春期病理性IR的风险因素，为青春期生殖内分泌疾病的预防提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 （1）对照组（A组）30例：月经初潮后已建立正常月经周期的青春期女性，以月经周期21～35 d，经期≤7 d为月经正常。年龄12～18岁，平均年龄（16.17±1.17）岁，初潮年龄（12.82±1.78）岁。（2）青春期PCOS组（B组）30例：年龄13～18岁，平均（16.36±1.15）岁，初潮年龄（12.82±1.78）岁，病程（5.62±1.91）年。以月经稀发、闭经、痤疮、多毛为主诉；月经初潮已满2年尚未形成正常月经，符合美国生殖医学会鹿特丹PCOS诊断标准，其中符合2项标准者11例，3项全部符合者19例。（3）育龄期PCOS组（C组）30例：年龄19～38岁，平均（28.43±1.17）岁，初潮年龄（11.92±1.58）岁，病程（13.62±2.71）年。以月经异常、不孕为主诉。符合美国生殖医学会鹿特丹PCOS诊断标准，其中符合2項标准者18例，3项全部符合者12例。所有入选对象3个月内均未服用激素类药物。
1.2 方法
1.2.1 病史询问 包括月经初潮的年龄，月经史，既往史，出生史，个人史，家族史（糖尿病、高血压、高血脂、冠心病、脂溢性脱发、PCOS等）。
1.2.2 人体测量 身高要求赤足并精确到0.5 cm，体重要求采用电子秤，周径要求采用软尺站立位测量并精确到1 cm，腰围取两侧腋中线第12肋下缘与髂前上嵴连线中点的周径，腰围取臀部最突出水平周径。据此计算体质量指数（BMI）和腰臀比（WHR），BMI=体重（kg）/身高2（m2），WHR=腰围（cm）/臀围（cm）。
1.2.3 生殖内分泌激素测定 均于月经周期第3～5天（闭经者时间不限）安静30 min后，采集肘静脉血10 ml，测定黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、催乳素（PRL）、雄激素（T）、脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）及性激素结合蛋白（SHBG）。
1.2.4 血糖、胰岛素的检测 过夜禁食10～12 h后取肘静脉血，以葡萄糖氧化酶法测空腹血浆葡萄糖（FPG）、空腹血浆胰岛素（FINS），口服75 g葡萄糖后1、2和3 h再抽取静脉血2 ml检测血糖和胰岛素。空腹血糖采用日立 7060全自动生化分析仪（血糖采用葡萄糖氧化酶法即时测定）、胰岛素采用化学发光法测定（标本送金域检验中心测定）。
1.2.5 超声检查 测定血生殖内分泌激素当天B超检查双侧卵巢的体积，卵泡大小、数目及分布特点。
1.3 评估指标及方法
1.3.4 PCOS的鹿特丹诊断标准 （1）偶发排卵或无排卵；（2）有高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；（3）B超表现为多囊卵巢：一侧或双侧卵巢均有等于或超过12个直径2～9 mm的卵泡，和/或卵巢体积增大超过10 mm，符合上述2项并排除其他原因导致高雄激素血症即可确诊为PCOS。
2 结果
2.1 建立规则月经所需时间分析 对照组（A组）中15例在半年内建立规则月经，占50.00%，9例在0.5～1年内建立规则月经，占30.00%，4例在1～2年建立规则月经，占13.33%。共计28例在2年内已建立起规则月经，占93.33%，仅2例在2～5年内建立规则月经，占6.67%。
2.2 人体测量学指标分析 对照组（A组）与青春期PCOS组（B组）身高、体重、BMI、臀围、腰围、WHR比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。对照组肥胖率为13.33%（4/30），腹型肥胖率为3.33%（1/30）；青春期PCOS组肥胖率为36.67%（11/30），腹型肥胖率为33.33%（10/30）；育龄期PCOS组肥胖率为46.67%（14/30），腹型肥胖率为46.67%（14/30）。对照组与青春期PCOS组肥胖率比较差异有统计学意义（P<0.01），腹型肥胖率比较差异有统计学意义（P<0.01）。
2.6 Logistic分析 分析对照组和青春期PCOS组共60例，取HOMA-IR≥1.66为IR，IR 23例，占38.33%。应用Logistic分析对象年龄、TT、SIIBG、BMI、WHR、FAI与IR的相关性，青春期WHR是IR的独立危险因素。 3 讨论
3.1 青春期胰岛素抵抗状态分析及意义 胰岛素抵抗既是青春期正常的生理变化，也是PCOS重要的病理生理改变[4]。青春期生长激素（GH）急剧增多，存在生理性胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，在某些遗传因素和环境因素（如肥胖、运动、饮食习惯等）的作用下，易感人群可诱发PCOS，但多不伴有糖耐量减低（IGT）；而青春期PCOS患者IR持续存在，高胰岛素血症水平逐渐不能达到代偿性增加应有的高度，胰岛B细胞产生的胰岛素反应出现迟钝，在经历较漫长的IR血糖代偿性调节后，迅速进入高血糖阶段，发展为2型DM[5]。可见，青春期PCOS高胰岛素血症、空腹血糖受损（IFG）、IGT是进展到2型DM的重要糖代谢异常阶段。国内有研究资料发现，青春期早期胰岛素水平及HOMA-IR呈上升趋势，14岁时达到顶峰，青春期晚期逐步下降，随青春期进展，雄激素水平以及胰岛素水平，胰岛素敏感性，均为动态变化过程[6]。FINS、Homa-IR是反映B细胞功能代偿、减退、损害及IR的重要指标。其中FINS、Homa-IR升高在一定条件下表明IR的存在及其程度。笔者的研究结果也显示PCOS患者糖代谢从NIR～HI～AGMI IR程度逐渐加重，胰岛素敏感性、分泌功能逐渐降低。因此，青春期监测胰岛素水平及HOMA-IR的动态变化趋势，能够及早发现病理性IR[7-8]。
国内有动物实验表明：当机体内存在胰岛素一睾酮应答机制异常且同时存在胰岛素抵抗的情况下才有可能演变为POCS。PCOS的胰岛素一睾酮应答是由于机体内存在稳态应变现象所导致的，而稳态应变能力的不同决定了个体在外来刺激下是否发病及其类型。因此，青春期胰岛素抵抗是PC0S早期发病的关键环节，在青春期阻断胰岛素抵抗可以阻止PC0S的发生[9]。
3.2 影响青春期胰岛素抵抗的相关因素 青春期胰岛素抵抗状态受到多种因素的影响，其中肥胖被认为是青春期生殖内分泌代谢疾病的重要影响因素之一。许多研究表明，肥胖者几乎都伴有IR，肥胖加重IR的程度，并间接影响机体的雄激素水平及FAI，青春期肥胖者游离睾酮为体重正常者的3倍。病理性IR和高雄激素血症相互作用参与了PCOS的病理过程，两者形成恶性循环[10]。本研究发现：BMI、WHR与FINS、HOMA-IR、FAI均明显正相关（P<0.05），Logistic分析结果提示青春期女孩WHR为IR的独立危险因素。因此，青春期肥胖，特别是腹型肥胖是导致青春期雄激素异常增加和病理性IR的重要影响因素。
同时笔者发现：青春期肥胖患者的不良饮食习惯、缺乏运动锻炼、精神压力过大及不良疾病家族史发生率均明显增加。
3.3 胰島素抵抗的干预措施 首选措施是控制热量摄入过多和调整饮食结构，降低体重。坚持运动：肥胖型PCOS病多呈高胰岛素状态，运动可以消除胰岛素抵抗和高胰岛素血症。应用胰岛素增敏剂（主要为双胍类）降低胰岛素水平，可使高雄激素血症得到明显控制，改善IR[11]。
综上，对青春期初潮2年内尚未建立规则月经的女孩进行生殖内分泌及代谢指标的动态监测有很大的必要性，综合分析相关的影响因素，能够更好更全面地评估其预后以及指导相关的治疗。
本研究由于调查范围较小，调查人数有限，结果具有局限性。这就需要扩大样本量，有待于更大范围，多中心的流行病学调查。同时，笔者将对本课题病例进行纵向的随访，追踪其在成年期相关疾病的发生、发展和转归情况。通过相关指标的回顾，将能进一步深入地探讨PCOS的发病机制。
参考文献
[1] Little John E E.Intractable early childhood obesity the initial sign of insulin resistant hyperinsulinism and precursor of polycysficovary syndrome [J]. J Pediatr Endocrinol，2007，20（4）：41-51.
[2]赵赟，徐晶晶，朱铭伟.青春期多囊卵巢综合征患者临床、内分泌代谢紊乱特征及诊断初探[J].中华医学杂志，2010，90（25）：1729-1734.
[3] 乐杰.妇产科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：315.
[4]李璺，华苓.多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的新进展[J].国际妇产科学杂志，20ll，38（4）：358-363.
[5]徐晶晶，赵赟，林金芳.青春期多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗及糖代谢异常的分析[J].中华内分泌代谢杂志，2010， 26（5）：355-358.
[6] 毕淑凤.多囊卵巢综合征诊断进展[J]. 河北医药，2007，29（2）：161-162.
[7] 李美芝. 多囊卵巢综合征的诊断与治疗[J]. 中华妇产科杂志，2002，37（7）： 444-446.
[8] 林金芳，李昕，朱铭伟.多囊卵巢综合征的分型探讨[J].中华妇产科杂志，2006，41（10）：684-688.
[9] Leibel N I，Baumann E E， Kocherginsky M，et al.Relationship of adolescent polycystic ovary syndrome to parental metabolic syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（4）：1275-1283.
[10]中华医学妇产科学分会内分泌组.多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识[J].中华妇产科杂志，2008，43（7）：553-555.
[11]郎景和.青少年妇科学[M].北京：人民军医出版社，2011：111.
（收稿日期：2013-03-05） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 青春期； 胰岛素抵抗； 雄激素增多症； 肥胖； 多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）以持续性无排卵、高雄激素或胰岛素抵抗为特征，是一种困扰妇女一生心身健康的常见内分泌疾病[1]。以胰岛素抵抗（IR）为基础的代谢功能紊乱所造成的危害已远远超过生殖轴本身。近年来有资料显示PCOS代谢异常起源于青春期。如果能在青春期及早诊断并及时采取相应的医学干预措施，就能够有效防治与胰岛素抵抗密切相关的如糖尿病、高血压、冠心病等代谢综合征的发生与发展[2-3]。2010年7月1日-2012年12月30日，本院通过对青春期女性生殖内分泌激素及代谢指标的测定，分析这些指标的相关影响因素，获得青春期病理性IR的风险因素，为青春期生殖内分泌疾病的预防提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 （1）对照组（A组）30例：月经初潮后已建立正常月经周期的青春期女性，以月经周期21～35 d，经期≤7 d为月经正常。年龄12～18岁，平均年龄（16.17±1.17）岁，初潮年龄（12.82±1.78）岁。（2）青春期PCOS组（B组）30例：年龄13～18岁，平均（16.36±1.15）岁，初潮年龄（12.82±1.78）岁，病程（5.62±1.91）年。以月经稀发、闭经、痤疮、多毛为主诉；月经初潮已满2年尚未形成正常月经，符合美国生殖医学会鹿特丹PCOS诊断标准，其中符合2项标准者11例，3项全部符合者19例。（3）育龄期PCOS组（C组）30例：年龄19～38岁，平均（28.43±1.17）岁，初潮年龄（11.92±1.58）岁，病程（13.62±2.71）年。以月经异常、不孕为主诉。符合美国生殖医学会鹿特丹PCOS诊断标准，其中符合2項标准者18例，3项全部符合者12例。所有入选对象3个月内均未服用激素类药物。
1.2 方法
1.2.1 病史询问 包括月经初潮的年龄，月经史，既往史，出生史，个人史，家族史（糖尿病、高血压、高血脂、冠心病、脂溢性脱发、PCOS等）。
1.2.2 人体测量 身高要求赤足并精确到0.5 cm，体重要求采用电子秤，周径要求采用软尺站立位测量并精确到1 cm，腰围取两侧腋中线第12肋下缘与髂前上嵴连线中点的周径，腰围取臀部最突出水平周径。据此计算体质量指数（BMI）和腰臀比（WHR），BMI=体重（kg）/身高2（m2），WHR=腰围（cm）/臀围（cm）。
1.2.3 生殖内分泌激素测定 均于月经周期第3～5天（闭经者时间不限）安静30 min后，采集肘静脉血10 ml，测定黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、催乳素（PRL）、雄激素（T）、脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）及性激素结合蛋白（SHBG）。
1.2.4 血糖、胰岛素的检测 过夜禁食10～12 h后取肘静脉血，以葡萄糖氧化酶法测空腹血浆葡萄糖（FPG）、空腹血浆胰岛素（FINS），口服75 g葡萄糖后1、2和3 h再抽取静脉血2 ml检测血糖和胰岛素。空腹血糖采用日立 7060全自动生化分析仪（血糖采用葡萄糖氧化酶法即时测定）、胰岛素采用化学发光法测定（标本送金域检验中心测定）。
1.2.5 超声检查 测定血生殖内分泌激素当天B超检查双侧卵巢的体积，卵泡大小、数目及分布特点。
1.3 评估指标及方法
1.3.4 PCOS的鹿特丹诊断标准 （1）偶发排卵或无排卵；（2）有高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；（3）B超表现为多囊卵巢：一侧或双侧卵巢均有等于或超过12个直径2～9 mm的卵泡，和/或卵巢体积增大超过10 mm，符合上述2项并排除其他原因导致高雄激素血症即可确诊为PCOS。
2 结果
2.1 建立规则月经所需时间分析 对照组（A组）中15例在半年内建立规则月经，占50.00%，9例在0.5～1年内建立规则月经，占30.00%，4例在1～2年建立规则月经，占13.33%。共计28例在2年内已建立起规则月经，占93.33%，仅2例在2～5年内建立规则月经，占6.67%。
2.2 人体测量学指标分析 对照组（A组）与青春期PCOS组（B组）身高、体重、BMI、臀围、腰围、WHR比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。对照组肥胖率为13.33%（4/30），腹型肥胖率为3.33%（1/30）；青春期PCOS组肥胖率为36.67%（11/30），腹型肥胖率为33.33%（10/30）；育龄期PCOS组肥胖率为46.67%（14/30），腹型肥胖率为46.67%（14/30）。对照组与青春期PCOS组肥胖率比较差异有统计学意义（P<0.01），腹型肥胖率比较差异有统计学意义（P<0.01）。
2.6 Logistic分析 分析对照组和青春期PCOS组共60例，取HOMA-IR≥1.66为IR，IR 23例，占38.33%。应用Logistic分析对象年龄、TT、SIIBG、BMI、WHR、FAI与IR的相关性，青春期WHR是IR的独立危险因素。 3 讨论
3.1 青春期胰岛素抵抗状态分析及意义 胰岛素抵抗既是青春期正常的生理变化，也是PCOS重要的病理生理改变[4]。青春期生长激素（GH）急剧增多，存在生理性胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，在某些遗传因素和环境因素（如肥胖、运动、饮食习惯等）的作用下，易感人群可诱发PCOS，但多不伴有糖耐量减低（IGT）；而青春期PCOS患者IR持续存在，高胰岛素血症水平逐渐不能达到代偿性增加应有的高度，胰岛B细胞产生的胰岛素反应出现迟钝，在经历较漫长的IR血糖代偿性调节后，迅速进入高血糖阶段，发展为2型DM[5]。可见，青春期PCOS高胰岛素血症、空腹血糖受损（IFG）、IGT是进展到2型DM的重要糖代谢异常阶段。国内有研究资料发现，青春期早期胰岛素水平及HOMA-IR呈上升趋势，14岁时达到顶峰，青春期晚期逐步下降，随青春期进展，雄激素水平以及胰岛素水平，胰岛素敏感性，均为动态变化过程[6]。FINS、Homa-IR是反映B细胞功能代偿、减退、损害及IR的重要指标。其中FINS、Homa-IR升高在一定条件下表明IR的存在及其程度。笔者的研究结果也显示PCOS患者糖代谢从NIR～HI～AGMI IR程度逐渐加重，胰岛素敏感性、分泌功能逐渐降低。因此，青春期监测胰岛素水平及HOMA-IR的动态变化趋势，能够及早发现病理性IR[7-8]。
国内有动物实验表明：当机体内存在胰岛素一睾酮应答机制异常且同时存在胰岛素抵抗的情况下才有可能演变为POCS。PCOS的胰岛素一睾酮应答是由于机体内存在稳态应变现象所导致的，而稳态应变能力的不同决定了个体在外来刺激下是否发病及其类型。因此，青春期胰岛素抵抗是PC0S早期发病的关键环节，在青春期阻断胰岛素抵抗可以阻止PC0S的发生[9]。
3.2 影响青春期胰岛素抵抗的相关因素 青春期胰岛素抵抗状态受到多种因素的影响，其中肥胖被认为是青春期生殖内分泌代谢疾病的重要影响因素之一。许多研究表明，肥胖者几乎都伴有IR，肥胖加重IR的程度，并间接影响机体的雄激素水平及FAI，青春期肥胖者游离睾酮为体重正常者的3倍。病理性IR和高雄激素血症相互作用参与了PCOS的病理过程，两者形成恶性循环[10]。本研究发现：BMI、WHR与FINS、HOMA-IR、FAI均明显正相关（P<0.05），Logistic分析结果提示青春期女孩WHR为IR的独立危险因素。因此，青春期肥胖，特别是腹型肥胖是导致青春期雄激素异常增加和病理性IR的重要影响因素。
同时笔者发现：青春期肥胖患者的不良饮食习惯、缺乏运动锻炼、精神压力过大及不良疾病家族史发生率均明显增加。
3.3 胰島素抵抗的干预措施 首选措施是控制热量摄入过多和调整饮食结构，降低体重。坚持运动：肥胖型PCOS病多呈高胰岛素状态，运动可以消除胰岛素抵抗和高胰岛素血症。应用胰岛素增敏剂（主要为双胍类）降低胰岛素水平，可使高雄激素血症得到明显控制，改善IR[11]。
综上，对青春期初潮2年内尚未建立规则月经的女孩进行生殖内分泌及代谢指标的动态监测有很大的必要性，综合分析相关的影响因素，能够更好更全面地评估其预后以及指导相关的治疗。
本研究由于调查范围较小，调查人数有限，结果具有局限性。这就需要扩大样本量，有待于更大范围，多中心的流行病学调查。同时，笔者将对本课题病例进行纵向的随访，追踪其在成年期相关疾病的发生、发展和转归情况。通过相关指标的回顾，将能进一步深入地探讨PCOS的发病机制。
参考文献
[1] Little John E E.Intractable early childhood obesity the initial sign of insulin resistant hyperinsulinism and precursor of polycysficovary syndrome [J]. J Pediatr Endocrinol，2007，20（4）：41-51.
[2]赵赟，徐晶晶，朱铭伟.青春期多囊卵巢综合征患者临床、内分泌代谢紊乱特征及诊断初探[J].中华医学杂志，2010，90（25）：1729-1734.
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[5]徐晶晶，赵赟，林金芳.青春期多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗及糖代谢异常的分析[J].中华内分泌代谢杂志，2010， 26（5）：355-358.
[6] 毕淑凤.多囊卵巢综合征诊断进展[J]. 河北医药，2007，29（2）：161-162.
[7] 李美芝. 多囊卵巢综合征的诊断与治疗[J]. 中华妇产科杂志，2002，37（7）： 444-446.
[8] 林金芳，李昕，朱铭伟.多囊卵巢综合征的分型探讨[J].中华妇产科杂志，2006，41（10）：684-688.
[9] Leibel N I，Baumann E E， Kocherginsky M，et al.Relationship of adolescent polycystic ovary syndrome to parental metabolic syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（4）：1275-1283.
[10]中华医学妇产科学分会内分泌组.多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识[J].中华妇产科杂志，2008，43（7）：553-555.
[11]郎景和.青少年妇科学[M].北京：人民军医出版社，2011：111.
（收稿日期：2013-03-05） （本文编辑：陈丹云）