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摘 要 本文简述了阿立哌唑剂型改进与创新的发展过程，讨论了阿立哌唑新剂型的制剂技术、药代动力学等特点及其应用，为后续阿立哌唑新剂型的研究和开发提供参考。
关键词 阿立哌唑 新剂型 研究进展
中图分类号：R971.41； R944 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）15-0106-03
Research progress of new dosage forms of aripiprazole
ZHAO Xiaodong*
（Shanghai Whittlong Pharmaceutical Institute， Shanghai Pharmaceutical Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）
ABSTRACT This article briefly described the process of improvement and innovation of aripiprazole dosage forms， discussed their preparation technology， pharmacokinetics and characteristics and applications so as to provide reference for the subsequent research and development of aripiprazole new dosage form.
KEY WORDS aripiprazole； new dosage form； research progress
临床上对于精神分裂症的治疗，主要是以药物治疗为主，联合心理治疗、物理治疗和社会功能康复治疗等方法。精神分裂症患者是一类特殊的用药人群，其用药的不依从性普遍存在，即使在治疗早期，其用药的不依从率也高达60%。由于用药的不依从或部分依从很有可能引起病症的复发以及自杀企图等危险症状。因此，提高精神分裂症患者用药的依从性是非常重要的。而通过剂型的改进与创新来改善和提高患者的用药依从性是一个可行的途径。本文以治疗精神分裂症的主流用药阿立哌唑为例，浅析其剂型的改进与创新升级过程。
1 阿立哌唑简介
阿立哌唑是由大冢制药和施贵宝共同开发。阿立哌唑最初的剂型为2002年上市的普通片剂（商品名为Abilify），片剂中的活性成分为阿立哌唑无水物，其临床有效剂量范围为10～30 mg/d，推荐剂量为10 mg/d或15 mg/d，口服后的达峰时间为3～5 h，阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别为75和94 h，口服给药后约14 d时达到稳态血药浓度。阿立哌唑具有安全性高、耐受性好等特性[1]，尤其在锥体外系反应、静坐不能、体重、代谢、催乳素水平等方面的不良反应率低，目前已成为治疗精神分裂症的主要药物之一。由于阿立哌唑普通片剂对于精神分裂症患者来说，存在着吞咽困难、需要频繁给药，难以有效地改善患者依从性的问题[2]。因此，自阿立哌唑普通片剂上市以来，其剂型一直在不断地被改进和创新，其剂型的改进与创新可以分为3个阶段，第一阶段为改良型常释制剂，第二阶段为长效缓释注射剂，第三阶段为药片的数字化。
2 阿立哌唑的改良型常释制剂
2.1 阿立哌唑口服常释制剂
阿立哌唑口服液于2004年底获得FDA的批准上市。其产品专利显示，阿立哌唑口服液采用了增溶與掩味技术，将难溶性的阿立哌唑制成了具有良好口感的口服液，适合于吞咽困难的患者以及儿童患者。在阿立哌唑口服液上市之后不到2年的时间内，阿立哌唑口腔崩解片和阿立哌唑普通肌肉注射液于2006年先后上市。口腔崩解片与普通片剂不同之处在于口腔崩解片中引入了崩解剂，原研的阿立哌唑口腔崩解片说明书中显示其含有交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等崩解剂，这些成分的引入，赋予了服用阿立哌唑口腔崩解片时，只需将药片置于舌上，无需咀嚼，遇到唾液即迅速崩解的性能，使其适用于吞咽困难者或在不能得到饮用水的情况下的用药。阿立哌唑口服液、阿立哌唑口腔崩解片和阿立哌唑普通片剂都是口服的常释制剂，三者的药代动力学基本一致。
2.2 阿立哌唑普通注射剂
阿立哌唑普通肌肉注射剂的相关资料比较少，施贵宝2006年的专利显示[3]，将阿立哌唑与β-环糊精或者磺丁基-β-环糊精所形成的复合物制成肌肉注射剂，在注射部位所产生的刺激轻微可逆，是一种短效配方，可用于精神分裂症或躁狂症患者的躁动。从剂型上来看，阿立哌唑普通肌肉注射剂也适合于吞咽困难的患者。
虽然阿立哌唑的改良型常释制剂很大程度上改善了吞咽障碍患者的用药困难，但这些剂型仍然需要频繁地给药，因此难以非常有效地改善患者依从性差的问题。
3 阿立哌唑长效缓释注射剂
3.1 阿立哌唑长效干混悬注射剂
阿立哌唑长效干混悬注射剂（Abilify Maintena）是由大冢制药研发并于2013年上市，其活性成分为阿立哌唑一水合物。Abilify Maintena的制备专利显示[4]，其采用了湿法介质研磨技术（media milling）或冲击射流结晶（imping jet crystallization）来制备小粒径的阿立哌唑颗粒，所制得的阿立哌唑颗粒的平均粒径约为2.5 μm，然后将药物颗粒与羧甲纤维素钠（助悬剂）、甘露醇（稀释剂和冻干保护剂）、磷酸二氢钠和1N的氢氧化水溶液（缓冲剂和pH 调节剂）和注射用水混合，然后制成冻干混悬注射剂。
Abilify Maintena有300和400 mg两种规格，可以提供预填充的双室注射器和单剂量小瓶2种包装。预填充的双室注射器由前室和后室组成，前室含有阿立哌唑一水合物的冻干粉末，后室含有无菌注射用水，包装内附2种尺寸的针头，可根据患者的肥胖情况选择使用。Abilify Maintena 在通过臀肌和三角肌给药后，分别约于5～7 d和4 d时达到最高血药浓度；通过臀肌每4周注射1次，300和400 mg规格的Abilify Maintena的平均表观消除半衰期为29.9 d和46.5 d，稳态血药浓度在第4次给药时达到。由于Abilify Maintena中药物的水溶性很低，注射给药后药物释放出来进入体循环的速度很慢，难以很快地达到有效的治疗浓度。因此，在首次注射Abilify Maintena后，需服用阿立哌唑口服制剂（10～20 mg剂量）14 d，以开始治疗期间达到阿立哌唑的治疗浓度。对于已经稳定服用另一种口服抗精神病药（已知耐受阿立哌唑）的患者，在第一次注射该制剂后，也需连续14 d继续服用该抗精神病药，用于在开始治疗期间保持抗精神病药的治疗浓度。相对于口服制剂，每月1次给予300或者400 mg的Abilify Maintena，即能够较好地维持相当于每日给予口服制剂所达到的稳态血药浓度。因此，Abilify Maintena显著降低了用药频率，提高了患者用药的依从性。Abilify Maintena的成功上市是阿立哌唑新制剂开发过程中的一个极其重要的里程碑。 3.2 月桂酰阿立哌唑微米晶长效混悬注射剂
月桂酰阿立哌唑微米晶长效混悬注射剂（Aristada）是由Alkermes公司研发并于2015年上市，其活性成分为月桂酰阿立哌唑。Alkermes公司采用其特有的LinkeRx技术制备了疏水性的月桂酰阿立哌唑，当注射该制剂后，疏水性的月桂酰阿立哌唑从微米颗粒中缓慢地释放出来，通过酶的水解生成N-羟甲基阿立哌唑，继而再水解成原型药物阿立哌唑，从而实现药物的长效缓释治疗作用。
Aristada有441、662、882和1 064 mg这4种规格。441、662 mg可1次/月注射，882 mg可1次/6周注射，1 064 mg可1次/2个月注射，其中，441 mg规格的可三角肌注射，其他的规格需要臀肌注射[5]。单次肌肉注射后的5 d，阿立哌唑开始在全身循环中出现，并持续释放36 d。阿立哌唑浓度随着Aristada的连续给药而增加，并在治疗开始后4个月达到稳定状态。与Abilify Maintena相似，在首次注射Aristada后，需服用阿立哌唑口服制剂21 d，阿立哌唑浓度在4 d内达到治疗浓度水平。
3.3 月桂酰阿立哌唑纳米晶长效混悬注射剂
月桂酰阿立哌唑纳米晶长效混悬注射剂（Aristada Initio）也是由Alkermes公司研发并于2018年上市，其活性成分与Aristada相同，也是月桂酰阿立哌唑。Alkerms通过采用NanoCrystal技术制备了粒径处于亚微米尺度范围的月桂酰阿立哌唑颗粒，NanoCrystal技术是一种“自上而下”式的用碾磨的方式将大颗粒加工成纳米尺度颗粒的技术。Aristada Initio中药物的粒径小于Aristada中微米级的药物粒径，由于药物颗粒的粒径及分布是决定药物释放快慢的主要因素之一，使得Aristada Initio中药物的溶出速度快于Aristada中药物的溶出速度，因此，Aristada Initio可以用作Aristada治疗精神分裂症患者的快速起效方案，以弥补首次注射Aristada后不能尽快达到有效治疗浓度的缺陷。
目前，Aristada Initio只有675 mg（相当于阿立哌唑459 mg）这1种规格，是预填充注射器的形式。在首次注射Aristada后，同时联合使用Aristada Initio，可在4 d内就达到阿立哌唑的有效治疗浓度。Aristada Initio的上市不仅为医生提供了用药的替代方案，也极大地改善了患者的用药依从性。
4 数字化的阿立哌唑片剂
数字化的阿立哌唑片剂（Abilify MyCite）是由大冢制药研发并于2017年上市，其活性成分为阿立哌唑无水物。Abilify Mycite是智能传感技术与药物制剂技术相互结合的创新产品，其由以下部分组成：阿立哌唑口服片剂、用来接收信息的智能贴片、供患者/医生等使用的功能性软件和基于Web的数据分析处理系统。
Abilify Mycite有6个规格，分别为2、5、10、15、20、30 mg。Abilify Mycite的药代动力学与阿立哌唑的普通片剂相似，两种活性成分阿立哌唑和去氢阿立哌唑的消除半衰期分别为75 h和94 h，在给药后14 d内达到稳态浓度。在治疗期间，患者需要每日服用Abilify Mycite，在患者服用药片后，药片中的芯片会和胃酸发生反应，然后发出信号，贴于患者身上的贴片在接收到信号后将信息传输到手机APP及数据分析处理系统，实現跟踪记录患者服用药品的剂量，帮助患者对自身治疗的管理、协助医护人员对患者用药情况的监督，保障治疗效果。Abilify MyCite作为首个数字化的药物制剂，将智能传感技术与药物制剂技术相互融合在仪器上，开创了一个崭新的领域，是药物制剂智能化进程中的一个里程碑，未来，很可能会涌现出越来越多的智能药物。
5 结语
通过对阿立哌唑剂型的改进与创新升级过程的简要分析，可以发现，通过剂型的改进和创新，不仅可以增加患者的依从性，也延长了阿立哌唑的生命周期。目前，中国的药物开发正处于历史的新阶段，如何通过有效的剂型改进和创新，来开发新产品，提高患者用药的依从性，更好地保障治疗效果，应该受到更多的重视。
参考文献
[1] Casey AB， Canal CE. Classics in chemical neuroscience： aripiprazole[J]. ACS Chem Neurosci， 2017， 8（6）： 1135-1146.
[2] Chue P， Chue J. A review of aripiprazole long-acting injection[J]. Curr Med Res Opin， 2016， 32（3）： 441-452.
[3] Nerurkar M， Junction M， Naringrekar V， et al. Aripiprazole complex formulation and method： US7550445[P]. 2003-08-14.
[4] Kostanski JW， Matsuda T， Nerurkar M， et al. Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method： US20070979144[P]. 2007-10-31.
[5] Frampton JE. Aripiprazole lauroxil： a review in schizophrenia[J]. Drugs， 2017， 77（18）： 2049-2056.
关键词 阿立哌唑 新剂型 研究进展
中图分类号：R971.41； R944 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）15-0106-03
Research progress of new dosage forms of aripiprazole
ZHAO Xiaodong*
（Shanghai Whittlong Pharmaceutical Institute， Shanghai Pharmaceutical Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）
ABSTRACT This article briefly described the process of improvement and innovation of aripiprazole dosage forms， discussed their preparation technology， pharmacokinetics and characteristics and applications so as to provide reference for the subsequent research and development of aripiprazole new dosage form.
KEY WORDS aripiprazole； new dosage form； research progress
临床上对于精神分裂症的治疗，主要是以药物治疗为主，联合心理治疗、物理治疗和社会功能康复治疗等方法。精神分裂症患者是一类特殊的用药人群，其用药的不依从性普遍存在，即使在治疗早期，其用药的不依从率也高达60%。由于用药的不依从或部分依从很有可能引起病症的复发以及自杀企图等危险症状。因此，提高精神分裂症患者用药的依从性是非常重要的。而通过剂型的改进与创新来改善和提高患者的用药依从性是一个可行的途径。本文以治疗精神分裂症的主流用药阿立哌唑为例，浅析其剂型的改进与创新升级过程。
1 阿立哌唑简介
阿立哌唑是由大冢制药和施贵宝共同开发。阿立哌唑最初的剂型为2002年上市的普通片剂（商品名为Abilify），片剂中的活性成分为阿立哌唑无水物，其临床有效剂量范围为10～30 mg/d，推荐剂量为10 mg/d或15 mg/d，口服后的达峰时间为3～5 h，阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别为75和94 h，口服给药后约14 d时达到稳态血药浓度。阿立哌唑具有安全性高、耐受性好等特性[1]，尤其在锥体外系反应、静坐不能、体重、代谢、催乳素水平等方面的不良反应率低，目前已成为治疗精神分裂症的主要药物之一。由于阿立哌唑普通片剂对于精神分裂症患者来说，存在着吞咽困难、需要频繁给药，难以有效地改善患者依从性的问题[2]。因此，自阿立哌唑普通片剂上市以来，其剂型一直在不断地被改进和创新，其剂型的改进与创新可以分为3个阶段，第一阶段为改良型常释制剂，第二阶段为长效缓释注射剂，第三阶段为药片的数字化。
2 阿立哌唑的改良型常释制剂
2.1 阿立哌唑口服常释制剂
阿立哌唑口服液于2004年底获得FDA的批准上市。其产品专利显示，阿立哌唑口服液采用了增溶與掩味技术，将难溶性的阿立哌唑制成了具有良好口感的口服液，适合于吞咽困难的患者以及儿童患者。在阿立哌唑口服液上市之后不到2年的时间内，阿立哌唑口腔崩解片和阿立哌唑普通肌肉注射液于2006年先后上市。口腔崩解片与普通片剂不同之处在于口腔崩解片中引入了崩解剂，原研的阿立哌唑口腔崩解片说明书中显示其含有交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等崩解剂，这些成分的引入，赋予了服用阿立哌唑口腔崩解片时，只需将药片置于舌上，无需咀嚼，遇到唾液即迅速崩解的性能，使其适用于吞咽困难者或在不能得到饮用水的情况下的用药。阿立哌唑口服液、阿立哌唑口腔崩解片和阿立哌唑普通片剂都是口服的常释制剂，三者的药代动力学基本一致。
2.2 阿立哌唑普通注射剂
阿立哌唑普通肌肉注射剂的相关资料比较少，施贵宝2006年的专利显示[3]，将阿立哌唑与β-环糊精或者磺丁基-β-环糊精所形成的复合物制成肌肉注射剂，在注射部位所产生的刺激轻微可逆，是一种短效配方，可用于精神分裂症或躁狂症患者的躁动。从剂型上来看，阿立哌唑普通肌肉注射剂也适合于吞咽困难的患者。
虽然阿立哌唑的改良型常释制剂很大程度上改善了吞咽障碍患者的用药困难，但这些剂型仍然需要频繁地给药，因此难以非常有效地改善患者依从性差的问题。
3 阿立哌唑长效缓释注射剂
3.1 阿立哌唑长效干混悬注射剂
阿立哌唑长效干混悬注射剂（Abilify Maintena）是由大冢制药研发并于2013年上市，其活性成分为阿立哌唑一水合物。Abilify Maintena的制备专利显示[4]，其采用了湿法介质研磨技术（media milling）或冲击射流结晶（imping jet crystallization）来制备小粒径的阿立哌唑颗粒，所制得的阿立哌唑颗粒的平均粒径约为2.5 μm，然后将药物颗粒与羧甲纤维素钠（助悬剂）、甘露醇（稀释剂和冻干保护剂）、磷酸二氢钠和1N的氢氧化水溶液（缓冲剂和pH 调节剂）和注射用水混合，然后制成冻干混悬注射剂。
Abilify Maintena有300和400 mg两种规格，可以提供预填充的双室注射器和单剂量小瓶2种包装。预填充的双室注射器由前室和后室组成，前室含有阿立哌唑一水合物的冻干粉末，后室含有无菌注射用水，包装内附2种尺寸的针头，可根据患者的肥胖情况选择使用。Abilify Maintena 在通过臀肌和三角肌给药后，分别约于5～7 d和4 d时达到最高血药浓度；通过臀肌每4周注射1次，300和400 mg规格的Abilify Maintena的平均表观消除半衰期为29.9 d和46.5 d，稳态血药浓度在第4次给药时达到。由于Abilify Maintena中药物的水溶性很低，注射给药后药物释放出来进入体循环的速度很慢，难以很快地达到有效的治疗浓度。因此，在首次注射Abilify Maintena后，需服用阿立哌唑口服制剂（10～20 mg剂量）14 d，以开始治疗期间达到阿立哌唑的治疗浓度。对于已经稳定服用另一种口服抗精神病药（已知耐受阿立哌唑）的患者，在第一次注射该制剂后，也需连续14 d继续服用该抗精神病药，用于在开始治疗期间保持抗精神病药的治疗浓度。相对于口服制剂，每月1次给予300或者400 mg的Abilify Maintena，即能够较好地维持相当于每日给予口服制剂所达到的稳态血药浓度。因此，Abilify Maintena显著降低了用药频率，提高了患者用药的依从性。Abilify Maintena的成功上市是阿立哌唑新制剂开发过程中的一个极其重要的里程碑。 3.2 月桂酰阿立哌唑微米晶长效混悬注射剂
月桂酰阿立哌唑微米晶长效混悬注射剂（Aristada）是由Alkermes公司研发并于2015年上市，其活性成分为月桂酰阿立哌唑。Alkermes公司采用其特有的LinkeRx技术制备了疏水性的月桂酰阿立哌唑，当注射该制剂后，疏水性的月桂酰阿立哌唑从微米颗粒中缓慢地释放出来，通过酶的水解生成N-羟甲基阿立哌唑，继而再水解成原型药物阿立哌唑，从而实现药物的长效缓释治疗作用。
Aristada有441、662、882和1 064 mg这4种规格。441、662 mg可1次/月注射，882 mg可1次/6周注射，1 064 mg可1次/2个月注射，其中，441 mg规格的可三角肌注射，其他的规格需要臀肌注射[5]。单次肌肉注射后的5 d，阿立哌唑开始在全身循环中出现，并持续释放36 d。阿立哌唑浓度随着Aristada的连续给药而增加，并在治疗开始后4个月达到稳定状态。与Abilify Maintena相似，在首次注射Aristada后，需服用阿立哌唑口服制剂21 d，阿立哌唑浓度在4 d内达到治疗浓度水平。
3.3 月桂酰阿立哌唑纳米晶长效混悬注射剂
月桂酰阿立哌唑纳米晶长效混悬注射剂（Aristada Initio）也是由Alkermes公司研发并于2018年上市，其活性成分与Aristada相同，也是月桂酰阿立哌唑。Alkerms通过采用NanoCrystal技术制备了粒径处于亚微米尺度范围的月桂酰阿立哌唑颗粒，NanoCrystal技术是一种“自上而下”式的用碾磨的方式将大颗粒加工成纳米尺度颗粒的技术。Aristada Initio中药物的粒径小于Aristada中微米级的药物粒径，由于药物颗粒的粒径及分布是决定药物释放快慢的主要因素之一，使得Aristada Initio中药物的溶出速度快于Aristada中药物的溶出速度，因此，Aristada Initio可以用作Aristada治疗精神分裂症患者的快速起效方案，以弥补首次注射Aristada后不能尽快达到有效治疗浓度的缺陷。
目前，Aristada Initio只有675 mg（相当于阿立哌唑459 mg）这1种规格，是预填充注射器的形式。在首次注射Aristada后，同时联合使用Aristada Initio，可在4 d内就达到阿立哌唑的有效治疗浓度。Aristada Initio的上市不仅为医生提供了用药的替代方案，也极大地改善了患者的用药依从性。
4 数字化的阿立哌唑片剂
数字化的阿立哌唑片剂（Abilify MyCite）是由大冢制药研发并于2017年上市，其活性成分为阿立哌唑无水物。Abilify Mycite是智能传感技术与药物制剂技术相互结合的创新产品，其由以下部分组成：阿立哌唑口服片剂、用来接收信息的智能贴片、供患者/医生等使用的功能性软件和基于Web的数据分析处理系统。
Abilify Mycite有6个规格，分别为2、5、10、15、20、30 mg。Abilify Mycite的药代动力学与阿立哌唑的普通片剂相似，两种活性成分阿立哌唑和去氢阿立哌唑的消除半衰期分别为75 h和94 h，在给药后14 d内达到稳态浓度。在治疗期间，患者需要每日服用Abilify Mycite，在患者服用药片后，药片中的芯片会和胃酸发生反应，然后发出信号，贴于患者身上的贴片在接收到信号后将信息传输到手机APP及数据分析处理系统，实現跟踪记录患者服用药品的剂量，帮助患者对自身治疗的管理、协助医护人员对患者用药情况的监督，保障治疗效果。Abilify MyCite作为首个数字化的药物制剂，将智能传感技术与药物制剂技术相互融合在仪器上，开创了一个崭新的领域，是药物制剂智能化进程中的一个里程碑，未来，很可能会涌现出越来越多的智能药物。
5 结语
通过对阿立哌唑剂型的改进与创新升级过程的简要分析，可以发现，通过剂型的改进和创新，不仅可以增加患者的依从性，也延长了阿立哌唑的生命周期。目前，中国的药物开发正处于历史的新阶段，如何通过有效的剂型改进和创新，来开发新产品，提高患者用药的依从性，更好地保障治疗效果，应该受到更多的重视。
参考文献
[1] Casey AB， Canal CE. Classics in chemical neuroscience： aripiprazole[J]. ACS Chem Neurosci， 2017， 8（6）： 1135-1146.
[2] Chue P， Chue J. A review of aripiprazole long-acting injection[J]. Curr Med Res Opin， 2016， 32（3）： 441-452.
[3] Nerurkar M， Junction M， Naringrekar V， et al. Aripiprazole complex formulation and method： US7550445[P]. 2003-08-14.
[4] Kostanski JW， Matsuda T， Nerurkar M， et al. Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method： US20070979144[P]. 2007-10-31.
[5] Frampton JE. Aripiprazole lauroxil： a review in schizophrenia[J]. Drugs， 2017， 77（18）： 2049-2056.