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【关键词】免疫检查点抑制剂;爆发性心肌炎;帕博利珠单抗;不良反应
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过靶向抑制T淋巴细胞受体，解除机体对肿瘤细胞的免疫抑制而发挥抗肿瘤作用[1]。近年来，ICIs在多种晚期肿瘤患者的治疗中取得了突破性的进展，显著延长了晚期肿瘤患者的总生存期，肿瘤免疫治疗已成为继放射治疗、化学治疗和靶向治疗后的第四大支柱[2]。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为治疗恶性黑色素瘤的第一个抗程序性细胞死亡蛋白-1新药，2018年7月26日在我国上市，随着研究的深入，目前其临床试验已扩大到30多种晚期癌症，包括肝细胞癌[3]。近年来关于ICIs相关免疫不良反应的报道不断增加，而ICIs相关爆发性心肌炎因其高致死率不断受到关注，现报道一例接受帕博利珠单抗治疗引起爆发性心肌炎的病例。
病例资料
一、主诉和现病史
患者男，44岁。因肝癌术后5年，复查发现腹、盆腔新发结节5d于2019年6月3日首次就诊于我院。既往无心脏病、自身免疫性或过敏性疾病病史，心电图正常。2014年6月患者查体时超声检查发现肝脏占位，有乙肝病史10余年，就诊于海南省人民医院，考虑肝癌，2014年7月行肝Ⅳ段部分切除+125I粒子植入术。术后病理示高-中分化肝细胞癌。2014年10月就诊于复旦大学附属中山医院行TACE治疗1次。以后定期复查，病情稳定。2019年5月28日于海南省人民医院复查腹部CT示腹腔、盆腔多发结节及团块，考虑肝癌复发并转移。入我院复查肝肾功能正常，甲胎蛋白>60500μg/L（参考值0～20μg/L）;腹盆部CT平扫+增强示腹腔积液，腹腔多发软组织密度灶（图1A），增强扫描可见明显强化（图1B），考虑转移;盆腔内多发结节、肿块，考虑转移瘤。浅表淋巴结超声示右侧颈部Ⅳ区及锁骨上窝多发低回声结节，考虑异常淋巴结。心电图正常。
入院诊断：原发性肝癌术后，腹、盆腔多发转移。排除禁忌证后于2019年6月6日开始行第1周期治疗，具体用药：帕博利珠单抗100mg静脉滴注，第1日/周期;口服甲苯磺酸索拉非尼0.4g，2次/日。同时分别于6月7日、6月11日行腹腔灌注化学治疗，具体用药：注射用重组人IL-2200万单位及地塞米松磷酸钠注射液5mg腹腔注入。6月12日患者第1周期治疗结束出院。出院时患者生命体征平稳，无发热。家属诉患者出院当日即出现头面部少许淡红色皮疹，无瘙痒，未就诊。6月15日患者出现呼吸困难、夜间不能平卧，伴头面部出现大片暗红色丘疹，症状逐渐加重，6月18日再次就诊于我院，以“喘憋待查，药物不良反应”收入肿瘤内科。
二、体格检查
体温36.1℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压129/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清楚，可对答，喘憋明显，不能平卧，体力差。头面部弥漫暗红色丘疹，上腹部人字形手术瘢痕，全身皮肤黏膜无黄染。双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音弱，余心肺腹查体无明显异常。
三、入院后实验室及辅助检查
肌钙蛋白T（cTnT）1.90ng/ml（参考值0～0.1ng/ml），CK-MB229.3U/L（参考值0～24U/L），肌酸激酶4754U/L（参考值2～200U/L），N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）2136pg/ml（参考值0～150pg/mL），ALT218.9U/L（參考值0～40U/L），AST742.1U/L（参考值0～40U/L），乳酸脱氢酶972U/L（参考值40～250U/L），白细胞12.36×109/L，中性粒细胞比例92.3%。血EB病毒、巨细胞病毒DNA检测阴性。心电图示窦性心动过速（心室率：118次/分）异常Q波：Ⅱ、Ⅲ、aVF、qV1，完全性右束支阻滞，QTc延长，见图2。UCG示各房室腔大小形态正常，升主动脉及主肺动脉内径不宽，左室壁厚度正常，静息状态下未见节段性室壁运动异常，LVEF63%，未见心包积液。胸部CT示双肺少许慢性炎症（图1C）6时患者突发意识丧失，呼之不应，查体：体温36.1℃，脉搏134次/分，呼吸34次/分，血压154/92mmHg，全身大汗，四肢湿冷，SaO2持续下降，血气示二氧化碳潴留（PaCO2146mmHg），呼吸性酸中毒，予紧急气管插管接呼吸机辅助呼吸，纠酸等治疗，患者意识逐渐恢复，复测血压持续下降，予去甲肾上腺素、多巴胺静脉泵入升压。当时复查cTnT升高至2.48ng/m（l6月21日最高达5.65ng/mL），动脉血气示PaO2105mmHg，PaCO2110mmHg，碱剩余6.6mmol/L，乳酸3.6mmol/L。查血氨276.6μmol/L（参考值16～60μmol/L）。生命体征稳定后，与家属沟通后转重症医学科继续治疗。予甲泼尼龙抗炎、保护心肌、降血氨、保肝、抗感染、维持血压、控制心率、营养支持等治疗。6月20复查血氨52.6μmol/L。6月23日晚患者心功能急剧恶化，血压持续下降，心率加快，艾司洛尔联合胺碘酮不能有效控制心室率，多种血管活性药物维持血压，查心电图示室上性心动过速（心室率：200次/分）完全性右束支阻滞，异常Q波：Ⅲ、aVF、V1。后迅速出现MODS（心功能、肺功能、肝功能、肾功能）。治疗期间建议家属行连续性肾脏替代治疗及血浆置换治疗，考虑预后不确定及家庭经济原因，家属均拒绝。6月25日患者家属办理自动出院，并于归家当日死亡。
讨论
免疫检查点在维持机体自身免疫耐受方面发挥着重要作用，ICIs通过靶向抑制T淋巴细胞免疫检查点，可导致免疫相关不良反应的发生，如皮疹、肺炎、肠炎、肝炎、肾炎、垂体炎、心肌炎等[4-5]。据报道，ICIs相关心肌炎为罕见并发症，发病率为0.09%～1.14%，然而，病死率却高达35%～50%，即使经过早期积极治疗，病死率仍高达23%～26.3%[6]。目前ICIs相关心肌炎发病机制尚不明确，可能存在心肌与肿瘤细胞共享抗原。
ICIs相关免疫性心肌炎尚无统一诊断标准，早期临床表现不典型，且缺乏特异性，诊断较为困难，需结合临床表现、血生化心肌损伤标志物、BNP/NT-proBNP、心电图、UCG、心脏MRI、胸部CT和病毒滴度等综合考虑，必要时进行心肌活组织检查。2016年Johnson等报道2例使用ICIs治疗后发生爆发性心肌炎的患者，主要表现为早期顽固性心律失常和横纹肌溶解[7]。Moslehi等[8]研究发现在ICIs相关重症心肌炎病例大部分在治疗早期发病，最短发病时间为5d，中位发病时间在用药后27d，病死率高达46%，患者常合并肝炎、肌炎、肠炎、严重皮疹和肌无力等其他免疫炎症反应。本例患者使用帕博利珠单抗治疗后6d出现面部红疹，后症状逐渐加重，发生严重皮疹，伴随体力下降，呼吸困难，无胸痛，多次超声检查示左心收缩功能正常，实验室检查显示心肌酶、cTnT、NT-proBNP、肝酶及血氨升高，主要表现为难治性室速、室上速，对艾司洛尔、胺碘酮和甲泼尼龙等治疗反应差，病程呈爆发性进展，迅速出现心源性休克，呼吸循环衰竭，多器官功能不全。
ICIs相关爆发性心肌炎治疗目前尚无针对性的指南或共识，临床以经验性治疗为主。G3（严重）和G4（危及生命）的心肌炎立即停用ICIs，早期识别，尽早启动免疫抑制治疗是治疗成功的关键[9]。早期高剂量糖皮质激素（激素，1～2mg/kg泼尼松）静脉滴注，血流动力学不稳定者建议激素冲击治疗（甲泼尼龙1g/d）3～5d，激素使用至心功能恢复后4～6周内逐渐减量。对激素治疗无反应病情稳定者考虑二线免疫抑制剂治疗，如吗替麦考酚酯、他克莫司等;激素治疗无反应病情不稳定者可考虑血浆置换、Ig及抗胸腺细胞球蛋白等[2，10]。本例患者在治疗开始第6日出现面部红疹，当时未予重视，后患者不良反应逐渐加重出现呼吸困难等症状亦未及时就诊，再次就诊开始激素治疗已在皮疹出现后第6日，且当时未行激素冲击治疗，从目前的研究看，尽早启动激素治疗、出现休克表现时及早予激素冲击治疗可能改善患者预后。
该患者的就诊经验提示我们ICIs相关爆发性心肌炎早期症状不典型，呈爆发性进展，后期救治难度大，病死率极高，因此，临床医师应加深认识，教育患者出现异常反应及早就诊，以便对ICIs相关心肌炎做到早识别、早诊断和早治疗。
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过靶向抑制T淋巴细胞受体，解除机体对肿瘤细胞的免疫抑制而发挥抗肿瘤作用[1]。近年来，ICIs在多种晚期肿瘤患者的治疗中取得了突破性的进展，显著延长了晚期肿瘤患者的总生存期，肿瘤免疫治疗已成为继放射治疗、化学治疗和靶向治疗后的第四大支柱[2]。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为治疗恶性黑色素瘤的第一个抗程序性细胞死亡蛋白-1新药，2018年7月26日在我国上市，随着研究的深入，目前其临床试验已扩大到30多种晚期癌症，包括肝细胞癌[3]。近年来关于ICIs相关免疫不良反应的报道不断增加，而ICIs相关爆发性心肌炎因其高致死率不断受到关注，现报道一例接受帕博利珠单抗治疗引起爆发性心肌炎的病例。
病例资料
一、主诉和现病史
患者男，44岁。因肝癌术后5年，复查发现腹、盆腔新发结节5d于2019年6月3日首次就诊于我院。既往无心脏病、自身免疫性或过敏性疾病病史，心电图正常。2014年6月患者查体时超声检查发现肝脏占位，有乙肝病史10余年，就诊于海南省人民医院，考虑肝癌，2014年7月行肝Ⅳ段部分切除+125I粒子植入术。术后病理示高-中分化肝细胞癌。2014年10月就诊于复旦大学附属中山医院行TACE治疗1次。以后定期复查，病情稳定。2019年5月28日于海南省人民医院复查腹部CT示腹腔、盆腔多发结节及团块，考虑肝癌复发并转移。入我院复查肝肾功能正常，甲胎蛋白>60500μg/L（参考值0～20μg/L）;腹盆部CT平扫+增强示腹腔积液，腹腔多发软组织密度灶（图1A），增强扫描可见明显强化（图1B），考虑转移;盆腔内多发结节、肿块，考虑转移瘤。浅表淋巴结超声示右侧颈部Ⅳ区及锁骨上窝多发低回声结节，考虑异常淋巴结。心电图正常。
入院诊断：原发性肝癌术后，腹、盆腔多发转移。排除禁忌证后于2019年6月6日开始行第1周期治疗，具体用药：帕博利珠单抗100mg静脉滴注，第1日/周期;口服甲苯磺酸索拉非尼0.4g，2次/日。同时分别于6月7日、6月11日行腹腔灌注化学治疗，具体用药：注射用重组人IL-2200万单位及地塞米松磷酸钠注射液5mg腹腔注入。6月12日患者第1周期治疗结束出院。出院时患者生命体征平稳，无发热。家属诉患者出院当日即出现头面部少许淡红色皮疹，无瘙痒，未就诊。6月15日患者出现呼吸困难、夜间不能平卧，伴头面部出现大片暗红色丘疹，症状逐渐加重，6月18日再次就诊于我院，以“喘憋待查，药物不良反应”收入肿瘤内科。
二、体格检查
体温36.1℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压129/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清楚，可对答，喘憋明显，不能平卧，体力差。头面部弥漫暗红色丘疹，上腹部人字形手术瘢痕，全身皮肤黏膜无黄染。双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音弱，余心肺腹查体无明显异常。
三、入院后实验室及辅助检查
肌钙蛋白T（cTnT）1.90ng/ml（参考值0～0.1ng/ml），CK-MB229.3U/L（参考值0～24U/L），肌酸激酶4754U/L（参考值2～200U/L），N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）2136pg/ml（参考值0～150pg/mL），ALT218.9U/L（參考值0～40U/L），AST742.1U/L（参考值0～40U/L），乳酸脱氢酶972U/L（参考值40～250U/L），白细胞12.36×109/L，中性粒细胞比例92.3%。血EB病毒、巨细胞病毒DNA检测阴性。心电图示窦性心动过速（心室率：118次/分）异常Q波：Ⅱ、Ⅲ、aVF、qV1，完全性右束支阻滞，QTc延长，见图2。UCG示各房室腔大小形态正常，升主动脉及主肺动脉内径不宽，左室壁厚度正常，静息状态下未见节段性室壁运动异常，LVEF63%，未见心包积液。胸部CT示双肺少许慢性炎症（图1C）6时患者突发意识丧失，呼之不应，查体：体温36.1℃，脉搏134次/分，呼吸34次/分，血压154/92mmHg，全身大汗，四肢湿冷，SaO2持续下降，血气示二氧化碳潴留（PaCO2146mmHg），呼吸性酸中毒，予紧急气管插管接呼吸机辅助呼吸，纠酸等治疗，患者意识逐渐恢复，复测血压持续下降，予去甲肾上腺素、多巴胺静脉泵入升压。当时复查cTnT升高至2.48ng/m（l6月21日最高达5.65ng/mL），动脉血气示PaO2105mmHg，PaCO2110mmHg，碱剩余6.6mmol/L，乳酸3.6mmol/L。查血氨276.6μmol/L（参考值16～60μmol/L）。生命体征稳定后，与家属沟通后转重症医学科继续治疗。予甲泼尼龙抗炎、保护心肌、降血氨、保肝、抗感染、维持血压、控制心率、营养支持等治疗。6月20复查血氨52.6μmol/L。6月23日晚患者心功能急剧恶化，血压持续下降，心率加快，艾司洛尔联合胺碘酮不能有效控制心室率，多种血管活性药物维持血压，查心电图示室上性心动过速（心室率：200次/分）完全性右束支阻滞，异常Q波：Ⅲ、aVF、V1。后迅速出现MODS（心功能、肺功能、肝功能、肾功能）。治疗期间建议家属行连续性肾脏替代治疗及血浆置换治疗，考虑预后不确定及家庭经济原因，家属均拒绝。6月25日患者家属办理自动出院，并于归家当日死亡。
讨论
免疫检查点在维持机体自身免疫耐受方面发挥着重要作用，ICIs通过靶向抑制T淋巴细胞免疫检查点，可导致免疫相关不良反应的发生，如皮疹、肺炎、肠炎、肝炎、肾炎、垂体炎、心肌炎等[4-5]。据报道，ICIs相关心肌炎为罕见并发症，发病率为0.09%～1.14%，然而，病死率却高达35%～50%，即使经过早期积极治疗，病死率仍高达23%～26.3%[6]。目前ICIs相关心肌炎发病机制尚不明确，可能存在心肌与肿瘤细胞共享抗原。
ICIs相关免疫性心肌炎尚无统一诊断标准，早期临床表现不典型，且缺乏特异性，诊断较为困难，需结合临床表现、血生化心肌损伤标志物、BNP/NT-proBNP、心电图、UCG、心脏MRI、胸部CT和病毒滴度等综合考虑，必要时进行心肌活组织检查。2016年Johnson等报道2例使用ICIs治疗后发生爆发性心肌炎的患者，主要表现为早期顽固性心律失常和横纹肌溶解[7]。Moslehi等[8]研究发现在ICIs相关重症心肌炎病例大部分在治疗早期发病，最短发病时间为5d，中位发病时间在用药后27d，病死率高达46%，患者常合并肝炎、肌炎、肠炎、严重皮疹和肌无力等其他免疫炎症反应。本例患者使用帕博利珠单抗治疗后6d出现面部红疹，后症状逐渐加重，发生严重皮疹，伴随体力下降，呼吸困难，无胸痛，多次超声检查示左心收缩功能正常，实验室检查显示心肌酶、cTnT、NT-proBNP、肝酶及血氨升高，主要表现为难治性室速、室上速，对艾司洛尔、胺碘酮和甲泼尼龙等治疗反应差，病程呈爆发性进展，迅速出现心源性休克，呼吸循环衰竭，多器官功能不全。
ICIs相关爆发性心肌炎治疗目前尚无针对性的指南或共识，临床以经验性治疗为主。G3（严重）和G4（危及生命）的心肌炎立即停用ICIs，早期识别，尽早启动免疫抑制治疗是治疗成功的关键[9]。早期高剂量糖皮质激素（激素，1～2mg/kg泼尼松）静脉滴注，血流动力学不稳定者建议激素冲击治疗（甲泼尼龙1g/d）3～5d，激素使用至心功能恢复后4～6周内逐渐减量。对激素治疗无反应病情稳定者考虑二线免疫抑制剂治疗，如吗替麦考酚酯、他克莫司等;激素治疗无反应病情不稳定者可考虑血浆置换、Ig及抗胸腺细胞球蛋白等[2，10]。本例患者在治疗开始第6日出现面部红疹，当时未予重视，后患者不良反应逐渐加重出现呼吸困难等症状亦未及时就诊，再次就诊开始激素治疗已在皮疹出现后第6日，且当时未行激素冲击治疗，从目前的研究看，尽早启动激素治疗、出现休克表现时及早予激素冲击治疗可能改善患者预后。
该患者的就诊经验提示我们ICIs相关爆发性心肌炎早期症状不典型，呈爆发性进展，后期救治难度大，病死率极高，因此，临床医师应加深认识，教育患者出现异常反应及早就诊，以便对ICIs相关心肌炎做到早识别、早诊断和早治疗。