张居正死时只有57岁。他为什么死得那么早？主流说法是他死于痔疮发作。万历九年（1581年），从张居正故乡来了一位民间医师，给辗转卧榻的张居正治病。他给出的方子对痔疮治疗效果不错，但也极大损害了张居正的健康，张居正在奏章中说自己“数日以来，脾胃虚弱，不思饮食，四肢无力，寸步难移”。这不像是痔疮发作。那么，张居正到底死于什么呢？
　　要想搞清楚这一点，首先要知道当时的人是如何治疗痔疮的：他们使用一种叫“枯痔散”的药物涂在患处，令其自行干枯坏死并最终脱落。而枯痔散的主要成分是：白矾、蟾酥、轻粉、砒霜、天灵盖。
　　白矾还好，且不去说，天灵盖也不说。蟾酥是蟾蜍表皮腺体的分泌物，轻粉是氯化亚汞结晶，两者均有毒，砒霜更是大名鼎鼎的毒药。明朝人就是利用这些毒物治病的。
　　需要指出的是，直肠黏膜的吸收能力相当强。而明朝医生给张居正治疗痔疮的办法，就是每天三次，持续不断地往其直肠黏膜上外敷包括砒霜在内的各种毒药，而且治疗周期可能很长。后人不知道张居正用了多长时间，但据记载，有一个患者前后使用了整整16天。
　　而急性砒霜中毒的症状有两大类：一类是急性胃肠炎表现，一类是神经系统损伤表现。小剂量反复摄入者表现类似，但症状较轻且起病较为缓慢。张居正死前“脾胃虚弱，不思饮食，四肢无力，寸步难移”，很符合砒霜中毒的表现。
　　因此，后人可以合理推测：张居正死于砒霜中毒，中毒原因为长时间、高频度使用枯痔散，希望枯痔散能让痔疮去根。
　　一代英才张居正就这样离去了。他去世后，明朝刚刚开始的中兴就此终结，大明再次进入衰落的轨道。