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摘要：抑郁症（depression）是一种广泛传播，使人衰弱，严重危害人类身心健康的全球性的主要精神疾病，具有较高的发病率和死亡率。这种疾病的特点是情绪低落、失去兴趣或愉悦、内疚或无价值感、睡眠或食欲不振、精力不足、注意力不集中甚至有自殺意念等。随着整个社会生活节奏的加快和人们的精神压力的增加，导致抑郁症发病率逐年上升。如今，已经建立起许多的抑郁症动物模型来阐明抑郁症的病理生理及发病机制，并用于测试新的抗抑郁治疗方案。该文阐述了常用的几类抑郁症动物模型，并对模型的原理和应用作了介绍以及陈述了新型的斑马鱼抑郁症动物模型，为抑郁症的研究提供了理论参考。
关键词：抑郁症；动物模型；斑马鱼；综述
随着生活环境和心理环境的变化，抑郁症的发病率在全世界范围内逐年增加，一生中存在抑郁体验的人群大约在13%～20%，终身患病率大约在5%左右。据世界卫生组织统计，截止2013年全世界患有抑郁人群比例大约占12.8%，高居疾病负担前列[1]，预计到2020年，抑郁症将超过心血管疾病成为威胁人类健康的第二大疾患[2]。抑郁症的病因复杂，可由多种不同因素引发，一般认为与生物化学、遗传、社会、和环境因素有关，但到目前为止还没有统一的结论。在上世纪90年代，人们主要的观点是低水平的单胺类神经递质如5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等导致抑郁症的发生。近年来，学者们花大量的人力物力通过研究表明，抑郁症是一种与多种神经递质、脑区和环路相关的一种疾病，此外抑郁症的病理生理与脑内多种生化物质以及体内菌类有关。目前人们加大对抑郁症的临床研究，其中抑郁症动物模型的应用是研究抑郁症发病机制及抗抑郁药研究的关键。如今，已有20多种方法可用于抑郁症动物模型的建立，大批科研工作者致力于寻找治疗抑郁症的新靶点，较好模拟抑郁患者各类症状的新型动物模型出现，为抑郁症及抗抑郁药的研究提供了更多的帮助。
1、实验动物
目前用于构建抑郁症模型的动物主要有（Spraguedawley，SD）大鼠、天生对应激敏感的（Wistar kyoto， WKY）大鼠、天生嗜酒（Fawn-Hooded， FH ）大鼠、具有遗传抑郁的（Flinder Sensitive Line， FSL）大鼠[3-4]、脑内5-羟色胺受体活力低下的 （Tryon Maze Dul， TMD）大鼠、以及小鼠、地鼠、灵长类的动物、斑马鱼等。
2、抑郁症动物模型参照原则
大部分人类疾病动物模型主要参照以下4个原则：（1）行为表型与临床症状之间的相似性（面部有效性）； （2）通过临床有效抗抑郁治疗改善或减弱，反之亦然，临床无效治疗人类疾病没有改变（预测有效性）；（3）动物病理生理学改变与疾病具有相似性（病因有效性）；（4）类似的神经生物学基础（构造有效性）。基于这四项原则中的一项或多项，研究人员建立了多种抑郁症动物模型。
2.1应激模型
2.1.1强迫游泳实验
强迫游泳实验（Forced Swimming Test， FST）是一种常用于药物抗抑郁样活性筛选的动物模型，根据啮齿动物对不愉快环境的反应来评估绝望，将实验动物置于狭窄水缸游泳使其不能逃脱从而诱导抑郁状态[5]。在最初的逃生导向运动后，啮齿动物在充满水的不可避免的水缸中迅速采用特征性的固定姿势即相对不动的状态，这种状态被称为“绝望”[6]。FST是最常用的“行为绝望”实验，易于操作，并已在实验室中证明了其可靠性，该模型与抑郁症类似，并对大多数抗抑郁药物敏感，因此FST被广泛用于抗抑郁药物的初选。
实验方法：实验分两天进行，第一天将实验动物置于注水的玻璃缸中游泳15分，要确保动物不能逃脱泳缸。15分后将动物取出在温室晾干，然后放回笼子里。第二天在相同的条件下，强迫动物游泳5分。当动物停止挣扎并保持头在水面上的时候，记录不动的时间。在行为学的干预下，动物不活动时间将会明显缩短。FST不仅是研究人类抑郁症药理学与发病机制，也是筛选和观察抗抑郁药物的可靠实验模型。FST的主要的特点是抗抑郁药物作用的特异性高，实验成本低，易于操作并能够很好的区分抗抑郁和抗焦虑以及强安定类药物，且多数抗抑郁药的效应与临床效价有显著关系。
2.1.2获得性无助模型
获得性无助模型（Learned helplessness， LH）是由美国心理学家Seligman等[7]在20世纪70年代模拟抑郁症的一些主要特征建立的。最初将狗置于无法逃避的电击笼里，对他们的爪子给予连续的非控制性的令其厌恶的刺激（电击），通过反复多次电击后，即使将动物置于可逃脱的坏境中，如穿梭逃脱，压杆逃脱等，动物不出现逃避行为，处于无动或无助的状态，同时还伴有运动减少、体重减轻、攻击性降低等行为改变。目前多数实验以大鼠替代狗来建造此模型。
实验方法：实验采用微机程序控制的大鼠穿梭箱反应仪，第 1、2天给予大鼠60次无法逃避的足部电击（0.8mA），每次电击持续 15 秒。间歇期24秒。第3天对大鼠进行回避训练，用于评估大鼠逃避及回避行为。将大鼠逐一置于穿梭箱一端，给它们30次的可逃避电击，每次电击持续3秒，间歇期24秒。在经过多次训练周期后，获得性无助模型建成[8]。该模型是一种复杂的抑郁症动物模型，具有良好的构造和预测有效性，比较全面的模拟了抑郁症的症状，已逐渐被用来研究抗抑郁药物的作用机制。
2.1.3母子分离模型
母子分离（Maternal separation，MS）是一种理想的有效自然应激，通过使用环境剥夺方式的诱导建立的抑郁症动物模型。该模型是将母鼠从笼子里取出3小时，在分离期间，把幼崽放在不同的笼子，以阻止幼崽与母鼠通过超声发声法进行交流[9]。
实验方法：不同的实验使用不同的分离时间，从几小时到几天不等。一般幼崽出生后第2～14天，每天将幼崽与母鼠进行分离3小时，之后将母鼠移回原笼。在此期间对照组动物不进行任何处理。在第21天，观察动物行为学表现并对行为学测试。 母子分离模型已被广泛的用于抑郁症动物模型。有研究表明此模型会使幼崽在长大后发生精神类疾病的可能性显著增高[10]，并且它可以导致神经元功能障碍以及抑郁样行为加重（如身体卷曲、活动减少、面部绝望表情等）。
2.1.4慢性不可预见性应激模型
慢性不可预见性应激模型（Chronic unpredictable stress， CUS）起初由Katz[11]等人提出并逐渐发展而成。大鼠长期处于应激状态，对大鼠给予28天不同的未知刺激，包括：禁水、禁食、强光刺激、昼夜颠倒、噪音、电击、冰水游泳等，大鼠可表现出自发运动减少、体力下降、学习记忆能力下降的一系列明显探究行为与血浆中皮质激素升高等改变。此外，CUS模型大鼠的睡眠结构也会有改变，如延长了快动眼相的时间，增加了REM密度，尤其是REM潜伏期的缩短与内源性的抑郁症患者表现相似。CUS模型表明动物的应激反应机制和行为学特征与抑郁症临床表现和病理生理过程具有一定相似性。
CUS是目前公认的最经典模型之一，该模型可以真实地模拟抑郁症患者的一些病因及症状，与抑郁症患者具有相似的行为，被广泛应用于探究抑郁症的病理生理机制与新型的抗抑郁药研究，是目前应用较多的抑郁症动物模型。
2.2激素诱导模型
2.2.1高皮质醇模型
海马损伤是抑郁症发病的重要环节，众多研究发现雌激素能够保护海马，而皮质醇是引起海马损伤的重要因素，因此维持正常的雌激素与皮质醇的分泌至关重要[13]。Brummelte 等[14，15] 通过在母鼠妊娠期间，产后或者横跨妊娠期，皮下给予母鼠低剂量（10mg/kg） 或高剂量（40mg/kg）的CORT，与正常组比较发现给予高剂量CORT会使母鼠体重和对幼崽的主动看护减少（离窝时间延长，哺乳时间减短），在FST和OFT 中出现抑郁样行为。另外，妊娠期或产后给予持续高水平的CORT会减少产后母鼠海马齿状回内细胞的增值和树突复杂性[16]。该模型的一般操作是在母鼠产后2～24天，每天每只皮下注射CORT。相比其他物理或社会应激模型，该模型的优势是避免了母子分离等对后代暴露的影响，使母鼠在一个可控的激素水平里，个体差异性更小。
2.3药物诱导模型
2.3.1利血平模型
利血平最初用于高血压的治疗，是一种中枢镇静剂。若患者长期服用利血平将会出现抑郁症状。利血平可使单胺类神经递质如去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、5-羟色胺（5-HT）等耗竭。通过使用利血平诱导出的小鼠表现出运动不能、腹泻、上睑下垂、心动过缓等现象相似于临床抑郁症状。此模型作为传统的药物诱导模型相比电刺激、嗅球摘除等其他抑郁症模型其简单，可靠，应用较多且较成熟，并可对起效慢，起效快以及持续时间长的抗抑郁药加以区分。一般建立利血平抑郁模型的合适剂量为4 mg/kg的注射劑量[17]。
2.3.2阿扑吗啡模型
高剂量阿扑吗啡模型是由Schelkunov首先提出，阿扑吗啡是DA受体拮抗剂，皮下注射高剂量阿扑吗啡（6.0mg/kg）作用中枢去甲肾上腺素能机制从而引起动物的体温下降。该模型反映了药物对NA重摄取，可用于筛选抑制去甲肾上腺素的重摄取或能激活α1和β-肾上腺能受体的抗抑郁药。除此之外，通过药物诱导的抑郁模型还有增强育亨宾毒性作用、苯丙胺增强、5-羟色氨酸诱发抑郁行为等。阿扑吗啡模型是通过药物干预的方式来实现的，这与多数人类抑郁症的发病机制有差距，如今仅用于抗抑郁药的初步筛选，很少单独使用[18]。
2.4嗅球切除术模型
鼠的嗅球左右对称，位于的端脑前，与大脑皮层和皮层下脑的神经结构联系密切，是唯一一个通过使用神经变性的方式构建的抑郁模型。嗅球与边缘系统功能有关，影响行为、情绪、内分泌等。通过切除鼠的嗅球，可以改变不同脑区5-羟色胺，从而使鼠的一系列行为改变，如学习衰退，味觉下降以及去甲肾上腺和谷氨酸的水平降低等。嗅球的去除诱导神经化学，神经解剖学，生理学，内分泌和行为的改变，这与患有严重抑郁症人类患者的症状相似[19]。这些变化可被抗抑郁药逆转，包括具有5-HT1A受体激动剂活性的化合物和选择性NA再摄取抑制剂等。临床研究还表明[20]，抑郁症患者对嗅觉的敏感性显著降低，降低的程度与症状的严重程度相关。因此，嗅觉系统功能障碍与抑郁行为之间存在密切联系。 该模型效果明显，抑郁动物的病理生理学的改变与人类抑郁症相似，常用于抗抑郁药的次筛选以及作用机制的研究。
2.5斑马鱼模型
斑马鱼（Danio rerio）正迅速成为生物医学中有用的新型模式生物，其作为生物模型系统的优势可能超过小鼠和果蝇，斑马鱼模型正在迅速成为神经科学研究中的一种有价值的工具，因为它们与哺乳动物具有高度的遗传和生理性。最近才被用于抑郁症研究。目前对斑马鱼抑郁症的建模主要集中在（1）开发转化斑马鱼模型（2）鉴定抑郁症的遗传决定因素和新型生物标志物。与许多啮齿动物模型一样，斑马鱼神经行为模型也被用于实验，浅滩试验是一种常用的试验，给于急性应激会影响斑马鱼种群行为。除急性应激外，慢性应激模型还引起斑马鱼的致病状态，诱发内分泌和细胞因子缺陷等各种行为。越来越多研究表明斑马鱼作为一种独特的新型模式物种，它的潜在用途可以更全面地探究抑郁症发病机制[21]。
2.6转基因动物模型
研究表明，抑郁症有遗传倾向，故其发病机制的因素在于基因序列以及表达的改变。Fawn-Hooden（FH）大鼠的显著特点是嗜爱酒精，生长较缓慢。乙醇的摄入量可用于抗抑郁症实验的一个指标。相关文献报道[22]，FH大鼠皮质酮水平偏高，抗抑郁药物使其反转，胰岛素样生长因子I水平较低， 表明该鼠的下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能活动异常，与其生长缓慢的特征相吻合。FH可以作为抗抑郁药研究和筛选已愈来愈多被用于抑郁症发病机制及其抗抑郁药的研究。 Flinder sensitive line（FSL）是一种遗传抑郁模型，FSL大鼠的适应性差，皮质边缘5-HT受体和海马脑神经肽的含量偏低，对胆碱能激动剂超敏感，具有较高的昼夜节律。FSL大鼠符合抑郁症的胆碱能和昼夜节律模型的标准，因此具有良好的构建效度。关于面部有效性，FSL大鼠与人类抑郁症表现相似，如活动减少、体重减轻、食欲下降、REM睡眠增加、学习困难等。丙咪嗪可以纠正一些抑郁症状，如使大鼠活动增加和反应能力提高等。此外，转基因动物模型还有研究抑郁症病因的Tryon Maze Dull（TMD）大鼠模型；模拟非典型抑郁症的Swim Low-active Model（SWLO）大鼠模型以及Wistar Kyoto（WKY）大鼠模型等。
3、展望
目前，随着分子生物与基因在抑郁症的研究紧密联系，抑郁症已经越来越多地建立在基因动物模型上。转基因作为一种新的模型其最大的特点就是更接近人类的特征。如今，人们患有抑郁症比重愈来愈大，通过建立基因动物模型，可以更好的去探究抑郁症的病因，病理生理，以及为新型抗抑郁药研发奠定了基础。对于即将进行的研究课题，主要研究抑郁症与非稳态负荷关联性，长期给予应激，抑郁症的患病风险会明显升高。通过抑郁症动物模型的建立，以研究非稳态负荷和抑郁症的发病机制间的潜在联系。总之，随着科技不断的发展，新技术的创新，一定会有新的抑郁症动物模型发现，为抑郁症机制的研究与新药的研发带来新的前景。
References：
[1]Fiedorowicz JG， Ellingrod VL， Kaplan MJ， et al. The development of depressive symptoms during medical internship stress predicts worsening vascular function [J]. J Psychosom Res， 2015，79（3）：243-245.
[2]Overstret D H，Wegener G.The flinders sensitive line rat model of depresion-25years and stil producing. Pharmacol Rev，2013，65（1）：143～155.
[3]Porsolt RD，Bertin A，Jalfre M. Behavioral despair in mice： a primary screening test for antidepressant[J]. Arch Int Pharmaco- dyn Ther，1977，229（2）：327-336.
[4]Seligman ME，Beagly G. Learned helplessness in the rat[J]. J Comp Physiol Psychol，1975，88（ 2） ： 534-541.
[5]Kobayashi H， Iwata M， Mitani H， et al. Valproic acid improves the tolerance for the stress in learned helplessness rats[J]，Neu- rosci Res，2012，72： 355-363.
[6]Vetulani J. Early maternal separation： a rodent model of depres-sion and a prevailing human condition [J]. Pharmacol Rep，2013，65（ 6） ： 1451-1461.
[7]Brummelte S，Galea LA. Chronic corticosterone during pregnancy and postpartum affects maternal care，cell proliferation and de- pressive-like behavior in the dam [J]. Horm Behav，2010，58 （5）： 769-779.
[8]樂洪波，马树华，程晓玲，药物诱导的抑郁症动物模型的应用与评价，国际精神病学杂志，2009，1；33-36.
[9]郑丽芳，明亮.抑郁症动物模型的研究与应用[J].安徽医药，2005（11）：4-7.
[10]Pause， B.M.， Miranda， A.， Go?der， R.， Aldenhoff， J.B.， Ferstl， R.， 2001. Reduced olfactory performance in patients with major depression. J. Psychiatr. Res. 35 （5）， 271–277.
[11]Murilo S. de Abreu，Ashton J. Friend，Konstantin A. Demin，Tamara G. Amstislavskaya，Wandong Bao，Allan V. Kalueff. Zebrafish models： do we have valid paradigms for depression？[J]. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods，2018.
[12]周志华，韩咏竹.抑郁症动物模型的研究进展[J].安徽医学，2008（02）：211-213.
作者简介：马廷（1994.4- ），男，蒙古族，籍贯：内蒙古巴彦淖尔市人，内蒙古医科大学，17级在读研究生，硕士学位，专业：药理学，研究方向：精神分裂。
关键词：抑郁症；动物模型；斑马鱼；综述
随着生活环境和心理环境的变化，抑郁症的发病率在全世界范围内逐年增加，一生中存在抑郁体验的人群大约在13%～20%，终身患病率大约在5%左右。据世界卫生组织统计，截止2013年全世界患有抑郁人群比例大约占12.8%，高居疾病负担前列[1]，预计到2020年，抑郁症将超过心血管疾病成为威胁人类健康的第二大疾患[2]。抑郁症的病因复杂，可由多种不同因素引发，一般认为与生物化学、遗传、社会、和环境因素有关，但到目前为止还没有统一的结论。在上世纪90年代，人们主要的观点是低水平的单胺类神经递质如5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等导致抑郁症的发生。近年来，学者们花大量的人力物力通过研究表明，抑郁症是一种与多种神经递质、脑区和环路相关的一种疾病，此外抑郁症的病理生理与脑内多种生化物质以及体内菌类有关。目前人们加大对抑郁症的临床研究，其中抑郁症动物模型的应用是研究抑郁症发病机制及抗抑郁药研究的关键。如今，已有20多种方法可用于抑郁症动物模型的建立，大批科研工作者致力于寻找治疗抑郁症的新靶点，较好模拟抑郁患者各类症状的新型动物模型出现，为抑郁症及抗抑郁药的研究提供了更多的帮助。
1、实验动物
目前用于构建抑郁症模型的动物主要有（Spraguedawley，SD）大鼠、天生对应激敏感的（Wistar kyoto， WKY）大鼠、天生嗜酒（Fawn-Hooded， FH ）大鼠、具有遗传抑郁的（Flinder Sensitive Line， FSL）大鼠[3-4]、脑内5-羟色胺受体活力低下的 （Tryon Maze Dul， TMD）大鼠、以及小鼠、地鼠、灵长类的动物、斑马鱼等。
2、抑郁症动物模型参照原则
大部分人类疾病动物模型主要参照以下4个原则：（1）行为表型与临床症状之间的相似性（面部有效性）； （2）通过临床有效抗抑郁治疗改善或减弱，反之亦然，临床无效治疗人类疾病没有改变（预测有效性）；（3）动物病理生理学改变与疾病具有相似性（病因有效性）；（4）类似的神经生物学基础（构造有效性）。基于这四项原则中的一项或多项，研究人员建立了多种抑郁症动物模型。
2.1应激模型
2.1.1强迫游泳实验
强迫游泳实验（Forced Swimming Test， FST）是一种常用于药物抗抑郁样活性筛选的动物模型，根据啮齿动物对不愉快环境的反应来评估绝望，将实验动物置于狭窄水缸游泳使其不能逃脱从而诱导抑郁状态[5]。在最初的逃生导向运动后，啮齿动物在充满水的不可避免的水缸中迅速采用特征性的固定姿势即相对不动的状态，这种状态被称为“绝望”[6]。FST是最常用的“行为绝望”实验，易于操作，并已在实验室中证明了其可靠性，该模型与抑郁症类似，并对大多数抗抑郁药物敏感，因此FST被广泛用于抗抑郁药物的初选。
实验方法：实验分两天进行，第一天将实验动物置于注水的玻璃缸中游泳15分，要确保动物不能逃脱泳缸。15分后将动物取出在温室晾干，然后放回笼子里。第二天在相同的条件下，强迫动物游泳5分。当动物停止挣扎并保持头在水面上的时候，记录不动的时间。在行为学的干预下，动物不活动时间将会明显缩短。FST不仅是研究人类抑郁症药理学与发病机制，也是筛选和观察抗抑郁药物的可靠实验模型。FST的主要的特点是抗抑郁药物作用的特异性高，实验成本低，易于操作并能够很好的区分抗抑郁和抗焦虑以及强安定类药物，且多数抗抑郁药的效应与临床效价有显著关系。
2.1.2获得性无助模型
获得性无助模型（Learned helplessness， LH）是由美国心理学家Seligman等[7]在20世纪70年代模拟抑郁症的一些主要特征建立的。最初将狗置于无法逃避的电击笼里，对他们的爪子给予连续的非控制性的令其厌恶的刺激（电击），通过反复多次电击后，即使将动物置于可逃脱的坏境中，如穿梭逃脱，压杆逃脱等，动物不出现逃避行为，处于无动或无助的状态，同时还伴有运动减少、体重减轻、攻击性降低等行为改变。目前多数实验以大鼠替代狗来建造此模型。
实验方法：实验采用微机程序控制的大鼠穿梭箱反应仪，第 1、2天给予大鼠60次无法逃避的足部电击（0.8mA），每次电击持续 15 秒。间歇期24秒。第3天对大鼠进行回避训练，用于评估大鼠逃避及回避行为。将大鼠逐一置于穿梭箱一端，给它们30次的可逃避电击，每次电击持续3秒，间歇期24秒。在经过多次训练周期后，获得性无助模型建成[8]。该模型是一种复杂的抑郁症动物模型，具有良好的构造和预测有效性，比较全面的模拟了抑郁症的症状，已逐渐被用来研究抗抑郁药物的作用机制。
2.1.3母子分离模型
母子分离（Maternal separation，MS）是一种理想的有效自然应激，通过使用环境剥夺方式的诱导建立的抑郁症动物模型。该模型是将母鼠从笼子里取出3小时，在分离期间，把幼崽放在不同的笼子，以阻止幼崽与母鼠通过超声发声法进行交流[9]。
实验方法：不同的实验使用不同的分离时间，从几小时到几天不等。一般幼崽出生后第2～14天，每天将幼崽与母鼠进行分离3小时，之后将母鼠移回原笼。在此期间对照组动物不进行任何处理。在第21天，观察动物行为学表现并对行为学测试。 母子分离模型已被广泛的用于抑郁症动物模型。有研究表明此模型会使幼崽在长大后发生精神类疾病的可能性显著增高[10]，并且它可以导致神经元功能障碍以及抑郁样行为加重（如身体卷曲、活动减少、面部绝望表情等）。
2.1.4慢性不可预见性应激模型
慢性不可预见性应激模型（Chronic unpredictable stress， CUS）起初由Katz[11]等人提出并逐渐发展而成。大鼠长期处于应激状态，对大鼠给予28天不同的未知刺激，包括：禁水、禁食、强光刺激、昼夜颠倒、噪音、电击、冰水游泳等，大鼠可表现出自发运动减少、体力下降、学习记忆能力下降的一系列明显探究行为与血浆中皮质激素升高等改变。此外，CUS模型大鼠的睡眠结构也会有改变，如延长了快动眼相的时间，增加了REM密度，尤其是REM潜伏期的缩短与内源性的抑郁症患者表现相似。CUS模型表明动物的应激反应机制和行为学特征与抑郁症临床表现和病理生理过程具有一定相似性。
CUS是目前公认的最经典模型之一，该模型可以真实地模拟抑郁症患者的一些病因及症状，与抑郁症患者具有相似的行为，被广泛应用于探究抑郁症的病理生理机制与新型的抗抑郁药研究，是目前应用较多的抑郁症动物模型。
2.2激素诱导模型
2.2.1高皮质醇模型
海马损伤是抑郁症发病的重要环节，众多研究发现雌激素能够保护海马，而皮质醇是引起海马损伤的重要因素，因此维持正常的雌激素与皮质醇的分泌至关重要[13]。Brummelte 等[14，15] 通过在母鼠妊娠期间，产后或者横跨妊娠期，皮下给予母鼠低剂量（10mg/kg） 或高剂量（40mg/kg）的CORT，与正常组比较发现给予高剂量CORT会使母鼠体重和对幼崽的主动看护减少（离窝时间延长，哺乳时间减短），在FST和OFT 中出现抑郁样行为。另外，妊娠期或产后给予持续高水平的CORT会减少产后母鼠海马齿状回内细胞的增值和树突复杂性[16]。该模型的一般操作是在母鼠产后2～24天，每天每只皮下注射CORT。相比其他物理或社会应激模型，该模型的优势是避免了母子分离等对后代暴露的影响，使母鼠在一个可控的激素水平里，个体差异性更小。
2.3药物诱导模型
2.3.1利血平模型
利血平最初用于高血压的治疗，是一种中枢镇静剂。若患者长期服用利血平将会出现抑郁症状。利血平可使单胺类神经递质如去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、5-羟色胺（5-HT）等耗竭。通过使用利血平诱导出的小鼠表现出运动不能、腹泻、上睑下垂、心动过缓等现象相似于临床抑郁症状。此模型作为传统的药物诱导模型相比电刺激、嗅球摘除等其他抑郁症模型其简单，可靠，应用较多且较成熟，并可对起效慢，起效快以及持续时间长的抗抑郁药加以区分。一般建立利血平抑郁模型的合适剂量为4 mg/kg的注射劑量[17]。
2.3.2阿扑吗啡模型
高剂量阿扑吗啡模型是由Schelkunov首先提出，阿扑吗啡是DA受体拮抗剂，皮下注射高剂量阿扑吗啡（6.0mg/kg）作用中枢去甲肾上腺素能机制从而引起动物的体温下降。该模型反映了药物对NA重摄取，可用于筛选抑制去甲肾上腺素的重摄取或能激活α1和β-肾上腺能受体的抗抑郁药。除此之外，通过药物诱导的抑郁模型还有增强育亨宾毒性作用、苯丙胺增强、5-羟色氨酸诱发抑郁行为等。阿扑吗啡模型是通过药物干预的方式来实现的，这与多数人类抑郁症的发病机制有差距，如今仅用于抗抑郁药的初步筛选，很少单独使用[18]。
2.4嗅球切除术模型
鼠的嗅球左右对称，位于的端脑前，与大脑皮层和皮层下脑的神经结构联系密切，是唯一一个通过使用神经变性的方式构建的抑郁模型。嗅球与边缘系统功能有关，影响行为、情绪、内分泌等。通过切除鼠的嗅球，可以改变不同脑区5-羟色胺，从而使鼠的一系列行为改变，如学习衰退，味觉下降以及去甲肾上腺和谷氨酸的水平降低等。嗅球的去除诱导神经化学，神经解剖学，生理学，内分泌和行为的改变，这与患有严重抑郁症人类患者的症状相似[19]。这些变化可被抗抑郁药逆转，包括具有5-HT1A受体激动剂活性的化合物和选择性NA再摄取抑制剂等。临床研究还表明[20]，抑郁症患者对嗅觉的敏感性显著降低，降低的程度与症状的严重程度相关。因此，嗅觉系统功能障碍与抑郁行为之间存在密切联系。 该模型效果明显，抑郁动物的病理生理学的改变与人类抑郁症相似，常用于抗抑郁药的次筛选以及作用机制的研究。
2.5斑马鱼模型
斑马鱼（Danio rerio）正迅速成为生物医学中有用的新型模式生物，其作为生物模型系统的优势可能超过小鼠和果蝇，斑马鱼模型正在迅速成为神经科学研究中的一种有价值的工具，因为它们与哺乳动物具有高度的遗传和生理性。最近才被用于抑郁症研究。目前对斑马鱼抑郁症的建模主要集中在（1）开发转化斑马鱼模型（2）鉴定抑郁症的遗传决定因素和新型生物标志物。与许多啮齿动物模型一样，斑马鱼神经行为模型也被用于实验，浅滩试验是一种常用的试验，给于急性应激会影响斑马鱼种群行为。除急性应激外，慢性应激模型还引起斑马鱼的致病状态，诱发内分泌和细胞因子缺陷等各种行为。越来越多研究表明斑马鱼作为一种独特的新型模式物种，它的潜在用途可以更全面地探究抑郁症发病机制[21]。
2.6转基因动物模型
研究表明，抑郁症有遗传倾向，故其发病机制的因素在于基因序列以及表达的改变。Fawn-Hooden（FH）大鼠的显著特点是嗜爱酒精，生长较缓慢。乙醇的摄入量可用于抗抑郁症实验的一个指标。相关文献报道[22]，FH大鼠皮质酮水平偏高，抗抑郁药物使其反转，胰岛素样生长因子I水平较低， 表明该鼠的下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能活动异常，与其生长缓慢的特征相吻合。FH可以作为抗抑郁药研究和筛选已愈来愈多被用于抑郁症发病机制及其抗抑郁药的研究。 Flinder sensitive line（FSL）是一种遗传抑郁模型，FSL大鼠的适应性差，皮质边缘5-HT受体和海马脑神经肽的含量偏低，对胆碱能激动剂超敏感，具有较高的昼夜节律。FSL大鼠符合抑郁症的胆碱能和昼夜节律模型的标准，因此具有良好的构建效度。关于面部有效性，FSL大鼠与人类抑郁症表现相似，如活动减少、体重减轻、食欲下降、REM睡眠增加、学习困难等。丙咪嗪可以纠正一些抑郁症状，如使大鼠活动增加和反应能力提高等。此外，转基因动物模型还有研究抑郁症病因的Tryon Maze Dull（TMD）大鼠模型；模拟非典型抑郁症的Swim Low-active Model（SWLO）大鼠模型以及Wistar Kyoto（WKY）大鼠模型等。
3、展望
目前，随着分子生物与基因在抑郁症的研究紧密联系，抑郁症已经越来越多地建立在基因动物模型上。转基因作为一种新的模型其最大的特点就是更接近人类的特征。如今，人们患有抑郁症比重愈来愈大，通过建立基因动物模型，可以更好的去探究抑郁症的病因，病理生理，以及为新型抗抑郁药研发奠定了基础。对于即将进行的研究课题，主要研究抑郁症与非稳态负荷关联性，长期给予应激，抑郁症的患病风险会明显升高。通过抑郁症动物模型的建立，以研究非稳态负荷和抑郁症的发病机制间的潜在联系。总之，随着科技不断的发展，新技术的创新，一定会有新的抑郁症动物模型发现，为抑郁症机制的研究与新药的研发带来新的前景。
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作者简介：马廷（1994.4- ），男，蒙古族，籍贯：内蒙古巴彦淖尔市人，内蒙古医科大学，17级在读研究生，硕士学位，专业：药理学，研究方向：精神分裂。