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【摘要】 目的 探讨血清肝纤维化指标对慢性肝病患者的应用价值。方法 以竞争性放射免疫分析法检测193例不同程度慢性肝病患者血清Ⅳ型胶原(Ⅳ C)、层粘连蛋白(LN)及透明质酸(HA)3 项指标,并设立30例健康人作对照。结果 各组肝病患者血清Ⅳ C、LN及HA指标与健康对照组比较均有不同程度的升高,其中以原发性肝癌组和乙肝肝硬化组升高最为明显,且以HA最具意义,三者联合检测更能提高临床价值。结论 血清肝纤维化3 项指标联合检测在肝硬化诊断中具有较高的临床价值,对肝病的预后具有一定的指导意义,并能动态观察肝病的进展情况。
【关键词】Ⅳ型胶原;层粘连蛋白;透明质酸;肝纤维化;乙型肝炎
【Abstract】 Objective To investigate the clinical value of serum indices for hepatic fibrosis in chronic liver diseases.Methods Competitive radioimmunoassay was used to determine the serum level of collagen type Ⅳ(ⅣC),laminin(LN)and hyaluronic acid(HA)in 193 patients with different severity degree of chronic liver diseases,and in 30 healthy subjects.Results The serum levels of ⅣC,LN,and HA in the patients with liver diseases increased to different extent,compared with those in the healthy subjects.Of which the highest of ⅣC,LN,and HA were found in the patients with primary carcinoma of liver or hepatocirrhosis,and the serum level of HA was highlight.The combination detection of serum ⅣC,LN,and HA was more valuable than single index.Conclusion Joint detection of serum ⅣC,LN,and HA is of higher significance in clinical diagnosis and prognosis of hepatocirrhosis,and is also available for successive observation on the development of liver diseases.
【Key words】 Collagen type Ⅳ;Laminin ;Hyaluronic acid;Hepatic fibrosis;Hepatitis B
广东省人民医院消化内科(沙卫红); 广州市第一人民医院消化内科(李瑜元 聂玉强)
我国是乙型肝炎(下文简称乙肝)病毒感染大国,慢性乙肝病毒感染在长期的发展中部分会演变为肝硬化,进一步发展形成肝癌。肝纤维化是慢性乙肝发展成肝硬化的必经之路,早期是可逆的,因此肝纤维化及早期肝硬化诊断对慢性肝病的治疗及预后具有重要意义。肝纤维化或肝硬化的诊断目前仍以肝组织病理学检查为金标准,但肝活检术是一项创伤性检查、存在取材误差及只能对肝纤维化进行大致的静态评估等缺点,而血清肝纤维化指标检测可避免上述缺点,并可了解肝纤维化、纤维形成和纤维溶解的动态过程。笔者通过测定193例不同程度慢性肝病患者血清ⅣC、LN和HA水平的不同表现,探讨三项肝纤维化指标对肝纤维化及肝硬化的临床应用价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料 193例慢性肝病患者来自广州市第一人民医院2007年6月至2008年5月住院或门诊患者,男139例,女54例,平均年龄53.4岁,其中慢性乙肝携带者40例,轻度慢性乙肝50例,中重度慢性乙肝19例,乙肝肝硬化48例,原发性肝癌36例,同时选取30例健康体健者为对照组,男16例,女14例,平均年龄47.5岁。乙肝组及乙肝肝硬化组符合2005年慢性乙型肝炎防治指南[1],乙肝临床分型符合2000年《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[2]。原发性肝癌诊断均经临床症状、体征、血清AFP、腹部B超、CT检查综合诊断,3例经病理活检证实,36例原发性肝癌均为HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性,其中合并乙肝肝硬化32例。
1.2 研究方法 采用竞争性放射免疫分析法测定血清ⅣC、LN及HA水平,试剂盒由上海海军医学研究所提供。
1.3 统计学处理 用SPSS13.0统计数据。计量资料采用(x±s)表示,计数资料采用χ2检验,多因素行方差分析,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 运用协方差分析剔除年龄因素后统计处理各组血清ⅣC 、LN和HA水平,差异有统计学意义,结果见表1。
表1
各组肝纤维化指标检测结果(协方差分析)(x±s)
例数ⅣC(ng/ml)LN(ng/ml)HA(ng/ml)
健康对照组3047.8±12.085.5±15.373.7±22.3
乙肝携带者4054.8±21.7△99.1±21.6△84.3±34.3△
轻度乙肝5068.1±28.0☆110.6±26.1★#145.6±91.8▲△
中重度乙肝1994.1±33.8★125.2±30.8★380.7±272.5★
乙肝肝硬化48129.2±54.4★△142.4±40.8★#546.8±203.7★△
原发性肝癌36152.8±83.7★△157.7±47.7★△612.3±199.2★△
F值26.0220.4977.37
P值<0.001<0.001<0.001
注:校正年龄为52.61岁,与健康对照组比较,▲P<0.05,★P<0.01。与中重度乙肝组比较,☆P<0.05,△P<0.01,#P>0.05
2.2 对3项肝纤维化指标之间的相关性采用直线相关分析法统计处理,各指标间均呈正相关关系,结果见表2。
表2
3项肝纤维化指标之间的相关性分析
肝纤维化指标各指标间比较rP
ⅣC(1)(1):(2)0.522<0.001
LN(2)(1):(3)0.612<0.001
HA(3)(2):(3)0.705<0.001
2.3 综合分析223例3个肝纤维化指标检测结果,以ⅣC值120 ng/ml、LN值135 ng/ml、HA值300 ng/ml为临界值诊断肝硬化(含肝癌组)的特异性、灵敏性见表3。
表3
肝纤维化指标检测的特异性及灵敏性
ⅣCLNHA联合检测
特异性97.8%(136/139)89.2%(124/139)91.4%(127/139)87.8%(122/139)
灵敏性50%(42/84)52.4%(44/84)84.5%(71/84)95.2%(80/84)
3 讨论
研究表明,血清ⅣC、LN、HA水平的变化与肝纤维化程度、肝内炎症及坏死程度呈不同程度的相关性,对肝纤维化及肝硬化的非创伤性诊断有重要意义[3,4]。ⅣC 是基底膜的重要成分,是反映基底膜胶原更新率及早期肝纤维化的重要指标,肝脏病变时,其合成和降解都处于较高水平,且随病情加重而增加。本研究显示,中重度乙肝组、乙肝肝硬化组及原发性肝癌组血清ⅣC 均明显高于健康对照组(P<0.01)。LN主要由肝脏内皮细胞合成,与ⅣC一起构成基底膜的主要成分,是反映肝纤维化增生的指标。正常情况下,肝窦内无LN沉积,肝纤维化时可见肝窦内有明显的LN沉积,提示肝窦内有基底膜的形成。本研究结果显示,轻度乙肝组、中重度乙肝组、乙肝肝硬化组、原发性肝癌组均明显高于健康对照组(P<0.01),其中以乙肝肝硬化组、原发性肝癌组升高尤为明显。HA主要由肝星形细胞合成,绝大部分由肝窦内皮细胞经HA受体介导而摄取、降解,慢性肝病时,肝星状细胞被激活,HA 产生增加,而肝窦内皮细胞数量减少和转变为血管型内皮丧失HA受体,以及门体分流肝窦血流减少等原因导致肝脏对HA的清除减少,致血清HA含量升高,故其血清水平是反映其合成增多和肝窦内皮细胞功能减退的双重性指标。已有报道证实,肝硬化患者血清HA含量明显升高并认为在各种血清肝纤维化指标中HA是反映相关性和灵敏性最好的指标[5],并且血清HA与肝组织炎症坏死和纤维化程度均呈正相关[6]。本资料结果显示,从轻度乙肝到中、重度乙肝、乙肝肝硬化及原发性肝癌组,血清透明质酸含量逐步升高,与肝脏病变程度相平行,以乙肝肝硬化及原发性肝癌升高最为明显,可反映活动性肝纤维化及肝损害严重程度,因此,血清HA的测定有助于重度慢性肝炎与轻度慢性肝炎的鉴别及早期肝硬化的识别。
综上所述,血清ⅣC、LN、HA水平与肝纤维化程度、肝内炎症程度呈不同程度的相关性,其中HA水平升高最具意义,对肝纤维化及肝硬化的诊断最有价值,与文献报道一致[7]。血清HA水平的检测对肝纤维化及肝硬化的诊断优于ⅣC和LN,本文以HA 300ng/ml为界值,其诊断肝硬化的特异性可达90%以上,灵敏性约85%,明显高于ⅣC和LN,如三者联合检测可将灵敏性提高到95%,特异性为87.8%,因此,血清肝纤维化3 项指标联合检测在肝纤维化、肝硬化的诊断中具有较高的临床应用价值。对于慢性肝炎患者,动态监测血清ⅣC、LN、HA水平有助于了解肝病的进展情况及发现早期肝硬化,并对预后有一定的指导意义。
参考文献
[1] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志,2005,6:421 431.
[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8:324 329.
[3] Leyland H,Gentry J,Art hur MJ,et al.The plasminogen activating system in hepatic stellate cells.Hepatology,1996,24:1172 1178.
[4] 蔡卫明,郑敏等.慢性肝炎患者血清纤维化指标的检测及其意义.中华内科杂志,2001, 40:448 451.
[5] Housset C,Guechot J.Hepatic fibrosis:physiopathology and biological diagnosis.Pathol Biol(Paris),1999,47:886 894.
[6] 谢仕斌,姚集鲁等.血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原水平与肝纤维化的关系.中华传染病杂志,1999,17:238 240.
[7] 陆伦根,曾民德.肝纤维化的诊断和评估.中华肝脏病杂志,2005,13:603 604.
【关键词】Ⅳ型胶原;层粘连蛋白;透明质酸;肝纤维化;乙型肝炎
【Abstract】 Objective To investigate the clinical value of serum indices for hepatic fibrosis in chronic liver diseases.Methods Competitive radioimmunoassay was used to determine the serum level of collagen type Ⅳ(ⅣC),laminin(LN)and hyaluronic acid(HA)in 193 patients with different severity degree of chronic liver diseases,and in 30 healthy subjects.Results The serum levels of ⅣC,LN,and HA in the patients with liver diseases increased to different extent,compared with those in the healthy subjects.Of which the highest of ⅣC,LN,and HA were found in the patients with primary carcinoma of liver or hepatocirrhosis,and the serum level of HA was highlight.The combination detection of serum ⅣC,LN,and HA was more valuable than single index.Conclusion Joint detection of serum ⅣC,LN,and HA is of higher significance in clinical diagnosis and prognosis of hepatocirrhosis,and is also available for successive observation on the development of liver diseases.
【Key words】 Collagen type Ⅳ;Laminin ;Hyaluronic acid;Hepatic fibrosis;Hepatitis B
广东省人民医院消化内科(沙卫红); 广州市第一人民医院消化内科(李瑜元 聂玉强)
我国是乙型肝炎(下文简称乙肝)病毒感染大国,慢性乙肝病毒感染在长期的发展中部分会演变为肝硬化,进一步发展形成肝癌。肝纤维化是慢性乙肝发展成肝硬化的必经之路,早期是可逆的,因此肝纤维化及早期肝硬化诊断对慢性肝病的治疗及预后具有重要意义。肝纤维化或肝硬化的诊断目前仍以肝组织病理学检查为金标准,但肝活检术是一项创伤性检查、存在取材误差及只能对肝纤维化进行大致的静态评估等缺点,而血清肝纤维化指标检测可避免上述缺点,并可了解肝纤维化、纤维形成和纤维溶解的动态过程。笔者通过测定193例不同程度慢性肝病患者血清ⅣC、LN和HA水平的不同表现,探讨三项肝纤维化指标对肝纤维化及肝硬化的临床应用价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料 193例慢性肝病患者来自广州市第一人民医院2007年6月至2008年5月住院或门诊患者,男139例,女54例,平均年龄53.4岁,其中慢性乙肝携带者40例,轻度慢性乙肝50例,中重度慢性乙肝19例,乙肝肝硬化48例,原发性肝癌36例,同时选取30例健康体健者为对照组,男16例,女14例,平均年龄47.5岁。乙肝组及乙肝肝硬化组符合2005年慢性乙型肝炎防治指南[1],乙肝临床分型符合2000年《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[2]。原发性肝癌诊断均经临床症状、体征、血清AFP、腹部B超、CT检查综合诊断,3例经病理活检证实,36例原发性肝癌均为HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性,其中合并乙肝肝硬化32例。
1.2 研究方法 采用竞争性放射免疫分析法测定血清ⅣC、LN及HA水平,试剂盒由上海海军医学研究所提供。
1.3 统计学处理 用SPSS13.0统计数据。计量资料采用(x±s)表示,计数资料采用χ2检验,多因素行方差分析,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 运用协方差分析剔除年龄因素后统计处理各组血清ⅣC 、LN和HA水平,差异有统计学意义,结果见表1。
表1
各组肝纤维化指标检测结果(协方差分析)(x±s)
例数ⅣC(ng/ml)LN(ng/ml)HA(ng/ml)
健康对照组3047.8±12.085.5±15.373.7±22.3
乙肝携带者4054.8±21.7△99.1±21.6△84.3±34.3△
轻度乙肝5068.1±28.0☆110.6±26.1★#145.6±91.8▲△
中重度乙肝1994.1±33.8★125.2±30.8★380.7±272.5★
乙肝肝硬化48129.2±54.4★△142.4±40.8★#546.8±203.7★△
原发性肝癌36152.8±83.7★△157.7±47.7★△612.3±199.2★△
F值26.0220.4977.37
P值<0.001<0.001<0.001
注:校正年龄为52.61岁,与健康对照组比较,▲P<0.05,★P<0.01。与中重度乙肝组比较,☆P<0.05,△P<0.01,#P>0.05
2.2 对3项肝纤维化指标之间的相关性采用直线相关分析法统计处理,各指标间均呈正相关关系,结果见表2。
表2
3项肝纤维化指标之间的相关性分析
肝纤维化指标各指标间比较rP
ⅣC(1)(1):(2)0.522<0.001
LN(2)(1):(3)0.612<0.001
HA(3)(2):(3)0.705<0.001
2.3 综合分析223例3个肝纤维化指标检测结果,以ⅣC值120 ng/ml、LN值135 ng/ml、HA值300 ng/ml为临界值诊断肝硬化(含肝癌组)的特异性、灵敏性见表3。
表3
肝纤维化指标检测的特异性及灵敏性
ⅣCLNHA联合检测
特异性97.8%(136/139)89.2%(124/139)91.4%(127/139)87.8%(122/139)
灵敏性50%(42/84)52.4%(44/84)84.5%(71/84)95.2%(80/84)
3 讨论
研究表明,血清ⅣC、LN、HA水平的变化与肝纤维化程度、肝内炎症及坏死程度呈不同程度的相关性,对肝纤维化及肝硬化的非创伤性诊断有重要意义[3,4]。ⅣC 是基底膜的重要成分,是反映基底膜胶原更新率及早期肝纤维化的重要指标,肝脏病变时,其合成和降解都处于较高水平,且随病情加重而增加。本研究显示,中重度乙肝组、乙肝肝硬化组及原发性肝癌组血清ⅣC 均明显高于健康对照组(P<0.01)。LN主要由肝脏内皮细胞合成,与ⅣC一起构成基底膜的主要成分,是反映肝纤维化增生的指标。正常情况下,肝窦内无LN沉积,肝纤维化时可见肝窦内有明显的LN沉积,提示肝窦内有基底膜的形成。本研究结果显示,轻度乙肝组、中重度乙肝组、乙肝肝硬化组、原发性肝癌组均明显高于健康对照组(P<0.01),其中以乙肝肝硬化组、原发性肝癌组升高尤为明显。HA主要由肝星形细胞合成,绝大部分由肝窦内皮细胞经HA受体介导而摄取、降解,慢性肝病时,肝星状细胞被激活,HA 产生增加,而肝窦内皮细胞数量减少和转变为血管型内皮丧失HA受体,以及门体分流肝窦血流减少等原因导致肝脏对HA的清除减少,致血清HA含量升高,故其血清水平是反映其合成增多和肝窦内皮细胞功能减退的双重性指标。已有报道证实,肝硬化患者血清HA含量明显升高并认为在各种血清肝纤维化指标中HA是反映相关性和灵敏性最好的指标[5],并且血清HA与肝组织炎症坏死和纤维化程度均呈正相关[6]。本资料结果显示,从轻度乙肝到中、重度乙肝、乙肝肝硬化及原发性肝癌组,血清透明质酸含量逐步升高,与肝脏病变程度相平行,以乙肝肝硬化及原发性肝癌升高最为明显,可反映活动性肝纤维化及肝损害严重程度,因此,血清HA的测定有助于重度慢性肝炎与轻度慢性肝炎的鉴别及早期肝硬化的识别。
综上所述,血清ⅣC、LN、HA水平与肝纤维化程度、肝内炎症程度呈不同程度的相关性,其中HA水平升高最具意义,对肝纤维化及肝硬化的诊断最有价值,与文献报道一致[7]。血清HA水平的检测对肝纤维化及肝硬化的诊断优于ⅣC和LN,本文以HA 300ng/ml为界值,其诊断肝硬化的特异性可达90%以上,灵敏性约85%,明显高于ⅣC和LN,如三者联合检测可将灵敏性提高到95%,特异性为87.8%,因此,血清肝纤维化3 项指标联合检测在肝纤维化、肝硬化的诊断中具有较高的临床应用价值。对于慢性肝炎患者,动态监测血清ⅣC、LN、HA水平有助于了解肝病的进展情况及发现早期肝硬化,并对预后有一定的指导意义。
参考文献
[1] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志,2005,6:421 431.
[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8:324 329.
[3] Leyland H,Gentry J,Art hur MJ,et al.The plasminogen activating system in hepatic stellate cells.Hepatology,1996,24:1172 1178.
[4] 蔡卫明,郑敏等.慢性肝炎患者血清纤维化指标的检测及其意义.中华内科杂志,2001, 40:448 451.
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[6] 谢仕斌,姚集鲁等.血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原水平与肝纤维化的关系.中华传染病杂志,1999,17:238 240.
[7] 陆伦根,曾民德.肝纤维化的诊断和评估.中华肝脏病杂志,2005,13:603 604.