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【摘要】 目的：研究三明地区高危型人乳头瘤病毒（high risk-human papillomavirus，HR-HPV）感染的流行病学特征，探讨HR-HPV感染与宫颈病变的关系。方法：应用回顾性研究方法，分析三明地区HR-HPV总体感染情况和宫颈病变患者HR-HPV感染情况及基因型分布情况。结果：HR-HPV总感染率26.93%。感染率排名前三的依次为HPV52、HPV16、HPV58。CIN Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、宫颈麟癌、宫颈腺癌患者HR-HPV感染率分别为73.91%、83.02%、87.80%、87.76%、33.33%。宫颈病变感染的主要亚型为HPV52、HPV16、HPV58。HPV31感染率与宫颈病变级别呈正相关。结论：三明地区应重视HPV52、HPV16、HPV58、HPV31感染的防治，HR-HPV感染率与宫颈病变级别基本呈正相关。
【关键词】 人类乳头瘤病毒； 流行病学； 宫颈病变； 三明
【Abstract】 Objective：To study epidemiological characteristics of HR-HPV in women living in Sanming and the relationship between cervical lesion and HR-HPV infection.Method：The prevalence of HR-HPV infection in Sanming and the relationship between cervical lesion and HR-HPV infection were retrospectively analyzed.Result：The infection rate of HR-HPV was 26.93%.The most common three genotypes were HPV52，HPV16，HPV58.The rates of HR-HPV infection in patients with CIN Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，SCC and ECA were 73.91%，83.02%，87.80%，87.76% and 33.33%.The three most dominant HPV genotypes were HPV52，HPV16，HPV58.There was a positive correlation between HPV31 infection and cervical lesion level.Conclusion：We should attach importance to HPV52，HPV16，HPV58 and HPV31 types in Sanming.There is a positive correlation between HPV infection and cervical lesion level.
【Key words】 HR-HPV； Epidemiology； Cervical lesion； Sanming
First-author’s address：Sanming First Hospital Affiliated to Fujian Medical University，Sanming 365000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.017
宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，其发病率位居全球第二[1]。在中国，每年约有15万新发子宫颈癌病例，约8万死于该病。1974年，德国病毒学家哈拉尔德楚尔豪森博士发现了HPV，并首次提出了HPV感染与宫颈癌存在着密切关系。经过几十年的探索和研究，已经证实HR-HPV的持续感染是引起宫颈癌前病变及宫颈癌的必要因素[2]。宫颈癌可能成为唯一病因明确、可以通过接种疫苗进行早期预防和干预的恶性肿瘤，并推荐将HPV疫苗纳入国家的免疫规划[3]。中国地大物博，由于地域、种族、经济文化背景的不同，各省市HPV型别分布存在差异，且目前HPV疫苗之间交叉预防作用有限，故不能完全预防宫颈癌的发生，为针对性的进行特定地区第二代预防性疫苗的研发，有必要对该地区的HPV流行病学进行调查，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 对象 收集2015年1月1日-12月31日就诊于本院妇科门诊患者的资料，对进行HPV分型检测、TCT和/或阴道镜下宫颈活检女性患者的临床资料进行回顾性分析。本次临床试验均经患者、家属同意，试验通过医院伦理会批准。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 （1）HPV分型检测、TCT检测及阴道镜下宫颈活检均在本院进行；（2）无子宫切除史、宫颈手术史及感染治疗史；（3）无盆腔放射治疗史。
1.2.2 排除标准 （1）病例资料不完整；（2）月经期、严重的内外科疾病或无法配合调查的患者；（3）有子宫切除史、宫颈手术史、感染治疗史或盆腔放射治疗史；（4）标本细胞量过少或标本不合格者。
1.3 方法
1.3.1 样本选取 按照知情同意原则，检查前24 h避免性生活、阴道检查、冲洗及上药；检查应在非月经期内进行。
1.3.2 TBS分类系统 宫颈细胞学诊断根据2001年分类系统：由两名病理医师对结果进行判读。
1.3.3 HPV DNA基因分型检测 采用人乳头病毒（HPV）分型检测试剂盒（PCR+膜杂交法）对采取的宫颈标本进行检测并作出分析。检测目前已知的15种高危型HPV-DNA（即16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66和68）。
1.3.4 阴道镜下宫颈病理学活检 若出现以下情况之一者则行阴道镜下宫颈病理学活检：（1）HPV16和或18型阳性；（2）HR-HPV阳性且TCT检查结果为不典型鳞状细胞者；（3）TCT检查结果为不能排除高度病变的不典型鳞状细胞及以上更严重病变者；（4）有接触性出血，肉眼观察宫颈无明显病变者；（5）肉眼观察可疑癌变者。 1.3.5 病理学检查 宫颈病理诊断分级包括：（1）正常或慢性炎性反应改 变；（2）CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ；（3）宫颈鳞状细胞癌（squamous of cervical carcinoma，SCC）；（4）腺癌（endocervical adenocarcinoma，ECA）。
1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，分类变量资料用率、构成比表示，采用卡方检验进行假设检验，如检验结果有显著差异，采用卡方分割法进行两两比较，检验水准α=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三明市地区筛查人群HR-HPV感染情况分析
2.1.1 三明地区筛查人群HR-HPV感染的总体情况 入选的6892例患者中，年龄19～76岁。HR-HPV阳性1856例，总感染率为26.93%。其中单一HR-HPV型别感染率为20.49%，混合HR-HPV型别感染率为6.44%。
2.1.2 15种HR-HPV亚型感染情况 对被检者的宫颈脱落细胞共检测15种HR-HPV基因型，经统计感染率排名前三的依次为HPV52、HPV16、HPV58，见表2。
2.2 三明地区筛查人群不同级别宫颈病变患者HR-HPV感染情况分析
2.2.1 不同级别宫颈病变患者HR-HPV感染情况 CINⅠ级患者HR-HPV感染率为73.91%，见表3。单一、混合型别感染率分别为43.48%、30.43%。CINⅡ级患者感染率为83.02%，单一、混合型别感染率分别为47.17%、35.85%。CINⅢ级患者HR-HPV感染率为87.80%，单一、混合型别感染率分别为55.49%、32.32%。宫颈麟癌的患者感染率为87.76%，单一、混合型别感染率分别为59.18%、28.57%。宫颈腺癌患者HR-HPV感染率为33.33%，单一、混合型别感染率分别为0、33.33%。与CINⅠ级对比，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.2.2 不同级别宫颈病变患者HR-HPV亚型感染情况 不同病理级别宫颈病变的HR-HPV亚型分布情况。CINⅠ级患者HR-HPV感染率前三位依次为HPV52、HPV16、HPV58，CINⅡ级患者HR-HPV感染率前三位依次为HPV52、HPV16、HPV58，CINⅢ级患者HR-HPV感染率前三位依次为HPV16、HPV58、HPV52，宫颈鳞癌患者HR-HPV感染率前三位依次为HPV16、HPV58、HPV31，宫颈腺癌患者HR-HPV感染率前三位依次为HPV52、HPV58、无。
3 讨论
目前已经证实HR-HPV持续感染是引起宫颈癌前病变及宫颈癌的必要因素[2]。宫颈癌可能是唯一病因明确、可以通过接种疫苗进行早期预防和干预的恶性肿瘤。现今上市的各型HPV疫苗不能完全预防宫颈癌的发生，除考虑HPV疫苗各亚型之间的交叉预防作用有限外，不同地域、种族、经济文化人群间HR-HPV亚型分布的差异也是一个重要因素。为针对特定地区的第二代预防性HR-HPV疫苗的研发，近年来国内外学者对HPV感染的流行病学进行了大量的研宄。与既往文献[4-7]报道结果不同，本研宄发现三明地区HR-HPV总感染率为26.07%，感染率排名前三位的亚型分别为HPV52（6.41%）、HPV16（4.79%）、HPV58（4.64%），而HPV18排位第七（1.89%）。
研究发现CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级、宫颈癌患者的HR-HPV的感染率分别为73.91%、83.02%、87.80%、84.62%，与先前学者研究结果相似，提示随着宫颈病理级别的升高，HR-HPV的感染率呈上升趋势，进一步证实宫颈癌前病变和宫颈浸润癌发生与HR-HPV的持续性感染关系密不可分[8-10]。宫颈癌患者HR-HPV的感染率略有下降，考虑与本研究中纳入的3例宫颈腺癌，其中2例为HR-HPV阴性有关，宫颈腺癌发生于子宫颈内膜的腺细胞，其解剖位置影响了筛查的效果。
研究发现在宫颈癌前病变中，HPV52、HPV16、HPV58是最常见的三种亚型，与既往研究相似[11-12]，同时本研究意外发现随着宫颈病理级别的升高，除HPV16外，HPV31感染率呈进行性升高。考虑可能的因素为：（1）不同的研究区域、种族之间HPV的感染存在差异性；（2）HPV31可能存在一些未知的因素，感染后不易被自身消除而呈持续感染状态引起宫颈病变。由此得出结论在三明地区HPV疫苗的研发除含有HPV52、HPV16、HPV58外，还应该包含该地区特有的HPV31。
既往有观点认为混合HPV感染由于其HPV之间的协同关系，其感染与宫颈病变程度正相关，混合HPV感染获得宫颈癌的风险要高于单一HPV感染[13-17]。对此观点，本研究提出不同态度，研究发现混合HPV感染在CINⅡ级中感染率最高（35.85%），其次CINⅢ级（32.32%）、CINⅠ级（30.43%）、宫颈腺癌（33.33%）和宫颈鳞癌（28.57%），混合HPV感染与宫颈病变的严重程度并没有必然相关性[18-20]。
总之，通过本研究笔者了解到：宫颈病变的发生及严重程度与混合或单一型别HR-HPV感染没有必然的关系。HR-HPV感染率及亚型分布具有地域差异，本地区应重视HPV52、HPV16、HPV58、HPV31感染的防治，同时HPV疫苗的研发应包含此四种亚型。
参考文献
[1] Den Boon J A，Pyeon D，Wang S S，et al.Molecular transitions from papillomavirus infection to cervical precancer and cancer：Role of stromal estrogen receptor signaling[J].Proc Natl Acad Sci USA，2015，112（25）：E3255-3264. [2]李静然，魏丽惠.子宫颈癌筛查研究新进展研讨会纪要[J].中国妇产科临床杂志，2013，14（4）：370-371.
[3] Schuster M.Human papillomavirus vaccines：WHO position paper，October 2014-Recommendations[J].Vaccine，2015，33（36）：4383-4384.
[4]何鑫，陶绘丞，刘晨，等，医院机会性筛查人群HR-HPV感染的流行病学特征及与宫颈癌前病变的关系[J].首都医科大学学报，2015，36（2）：119-225.
[5]刘继红，关明飞，钱德英，等.中国和澳大利亚妇女子宫颈上皮内瘤变人乳头瘤病染和相关危险因素的病例对照研究[J].中华流行病学杂志，2007，28（10）：958-963.
[6]徐虹，张巨香，施晓华，等.乐清地区妇女宫颈HPV感染及亚型分布调查研究[J].中国现代医生，2009，47（15）：17-19.
[7]王鹤，于继云，李力.广西宫颈癌患者感染情况的分子流行病学调查[J].中国肿瘤临床，2012，39（24）：2070-2074.
[8] Gu Y，Ma C，Zou J，et al.Prevalence characteristics of high-risk human papillomaviruses in women living in Shanghai with cervical precancerous lesions and cancer[J].Oncotarget，2016，7（17）：24 656-24 663.
[9]常小垒，郭科军，张颐.HPV亚型与子宫颈癌前病变及癌变的关系探讨[J].中国医科大学学报，2014，43（8）：720-723，727.
[10]陈志芳，马合甫扎，丁岩，等.新疆汉族、维吾尔族、哈萨克族妇女生殖道人乳头瘤病毒感染状况分析[J].中国实用妇科与产科杂志，2011，27（8）：602-605.
[11]智艳芳，徐雪峰，李肖甫，等.河南地区宫颈上皮内瘤变及宫颈癌患者HPV感染型别分析[J].哈尔滨医科大学学报，2014，48（2）：142-146.
[12]邱琳，张雅琪，周爱芬，等.1955例武汉市农村妇女HPV感染状况与危险因素分析[J].实用妇产科杂志，2013，29（9）：662-666.
[13]李丹，温玉芳，谢珊艳.人乳头状瘤病毒多重感染与宫颈癌患者病理特征的关系[J].中华医院感染学杂志，2015，25（24）：5675-5677.
[14]刘欣，徐亚萍，王丽，等.HPV混合型感染与宫颈病变关系的研究[J].现代妇产科进展，2010，19（3）：214-215.
[15] Lee S A，Kang D，Seo S S，et al.Multiple HPV infection in cervical cancer screened by HPVDNA Chip[J].Cancer Lett，2003，198（2）：187-192.
[16]蓝允莲，王岩，郑丽萍.宫颈病变患者人乳头状瘤病毒感染调查分析[J].中华医院感染学杂志，2015，25（13）：3105-3106，3117.
[17]毛小英，徐祥梅，余春兰，等.宫颈病变患者人乳头状瘤病毒感染及其亚型分析[J].中华医院感染学杂志，2013，23（18）：4444-4446.
[18]李燕坤，刘炯，王川来，等.HPV多重感染与宫颈病变关系研究[J].中国现代医药杂志，2011，13（9）：41-42.
[19]冯余宽，彭英，朱联.四川地区HPV亚型及多重感染与宫颈癌前病变的关系初探[J].四川大学学报（医学版），2015，46（3）：422-425.
[20]郝捷，赵平，陈万年，等.2013中国肿瘤登记年报[M].北京：军事医学科学出版社，2014：68-72.
（收稿日期：2016-06-09） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 人类乳头瘤病毒； 流行病学； 宫颈病变； 三明
【Abstract】 Objective：To study epidemiological characteristics of HR-HPV in women living in Sanming and the relationship between cervical lesion and HR-HPV infection.Method：The prevalence of HR-HPV infection in Sanming and the relationship between cervical lesion and HR-HPV infection were retrospectively analyzed.Result：The infection rate of HR-HPV was 26.93%.The most common three genotypes were HPV52，HPV16，HPV58.The rates of HR-HPV infection in patients with CIN Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，SCC and ECA were 73.91%，83.02%，87.80%，87.76% and 33.33%.The three most dominant HPV genotypes were HPV52，HPV16，HPV58.There was a positive correlation between HPV31 infection and cervical lesion level.Conclusion：We should attach importance to HPV52，HPV16，HPV58 and HPV31 types in Sanming.There is a positive correlation between HPV infection and cervical lesion level.
【Key words】 HR-HPV； Epidemiology； Cervical lesion； Sanming
First-author’s address：Sanming First Hospital Affiliated to Fujian Medical University，Sanming 365000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.017
宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，其发病率位居全球第二[1]。在中国，每年约有15万新发子宫颈癌病例，约8万死于该病。1974年，德国病毒学家哈拉尔德楚尔豪森博士发现了HPV，并首次提出了HPV感染与宫颈癌存在着密切关系。经过几十年的探索和研究，已经证实HR-HPV的持续感染是引起宫颈癌前病变及宫颈癌的必要因素[2]。宫颈癌可能成为唯一病因明确、可以通过接种疫苗进行早期预防和干预的恶性肿瘤，并推荐将HPV疫苗纳入国家的免疫规划[3]。中国地大物博，由于地域、种族、经济文化背景的不同，各省市HPV型别分布存在差异，且目前HPV疫苗之间交叉预防作用有限，故不能完全预防宫颈癌的发生，为针对性的进行特定地区第二代预防性疫苗的研发，有必要对该地区的HPV流行病学进行调查，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 对象 收集2015年1月1日-12月31日就诊于本院妇科门诊患者的资料，对进行HPV分型检测、TCT和/或阴道镜下宫颈活检女性患者的临床资料进行回顾性分析。本次临床试验均经患者、家属同意，试验通过医院伦理会批准。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 （1）HPV分型检测、TCT检测及阴道镜下宫颈活检均在本院进行；（2）无子宫切除史、宫颈手术史及感染治疗史；（3）无盆腔放射治疗史。
1.2.2 排除标准 （1）病例资料不完整；（2）月经期、严重的内外科疾病或无法配合调查的患者；（3）有子宫切除史、宫颈手术史、感染治疗史或盆腔放射治疗史；（4）标本细胞量过少或标本不合格者。
1.3 方法
1.3.1 样本选取 按照知情同意原则，检查前24 h避免性生活、阴道检查、冲洗及上药；检查应在非月经期内进行。
1.3.2 TBS分类系统 宫颈细胞学诊断根据2001年分类系统：由两名病理医师对结果进行判读。
1.3.3 HPV DNA基因分型检测 采用人乳头病毒（HPV）分型检测试剂盒（PCR+膜杂交法）对采取的宫颈标本进行检测并作出分析。检测目前已知的15种高危型HPV-DNA（即16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66和68）。
1.3.4 阴道镜下宫颈病理学活检 若出现以下情况之一者则行阴道镜下宫颈病理学活检：（1）HPV16和或18型阳性；（2）HR-HPV阳性且TCT检查结果为不典型鳞状细胞者；（3）TCT检查结果为不能排除高度病变的不典型鳞状细胞及以上更严重病变者；（4）有接触性出血，肉眼观察宫颈无明显病变者；（5）肉眼观察可疑癌变者。 1.3.5 病理学检查 宫颈病理诊断分级包括：（1）正常或慢性炎性反应改 变；（2）CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ；（3）宫颈鳞状细胞癌（squamous of cervical carcinoma，SCC）；（4）腺癌（endocervical adenocarcinoma，ECA）。
1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，分类变量资料用率、构成比表示，采用卡方检验进行假设检验，如检验结果有显著差异，采用卡方分割法进行两两比较，检验水准α=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三明市地区筛查人群HR-HPV感染情况分析
2.1.1 三明地区筛查人群HR-HPV感染的总体情况 入选的6892例患者中，年龄19～76岁。HR-HPV阳性1856例，总感染率为26.93%。其中单一HR-HPV型别感染率为20.49%，混合HR-HPV型别感染率为6.44%。
2.1.2 15种HR-HPV亚型感染情况 对被检者的宫颈脱落细胞共检测15种HR-HPV基因型，经统计感染率排名前三的依次为HPV52、HPV16、HPV58，见表2。
2.2 三明地区筛查人群不同级别宫颈病变患者HR-HPV感染情况分析
2.2.1 不同级别宫颈病变患者HR-HPV感染情况 CINⅠ级患者HR-HPV感染率为73.91%，见表3。单一、混合型别感染率分别为43.48%、30.43%。CINⅡ级患者感染率为83.02%，单一、混合型别感染率分别为47.17%、35.85%。CINⅢ级患者HR-HPV感染率为87.80%，单一、混合型别感染率分别为55.49%、32.32%。宫颈麟癌的患者感染率为87.76%，单一、混合型别感染率分别为59.18%、28.57%。宫颈腺癌患者HR-HPV感染率为33.33%，单一、混合型别感染率分别为0、33.33%。与CINⅠ级对比，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.2.2 不同级别宫颈病变患者HR-HPV亚型感染情况 不同病理级别宫颈病变的HR-HPV亚型分布情况。CINⅠ级患者HR-HPV感染率前三位依次为HPV52、HPV16、HPV58，CINⅡ级患者HR-HPV感染率前三位依次为HPV52、HPV16、HPV58，CINⅢ级患者HR-HPV感染率前三位依次为HPV16、HPV58、HPV52，宫颈鳞癌患者HR-HPV感染率前三位依次为HPV16、HPV58、HPV31，宫颈腺癌患者HR-HPV感染率前三位依次为HPV52、HPV58、无。
3 讨论
目前已经证实HR-HPV持续感染是引起宫颈癌前病变及宫颈癌的必要因素[2]。宫颈癌可能是唯一病因明确、可以通过接种疫苗进行早期预防和干预的恶性肿瘤。现今上市的各型HPV疫苗不能完全预防宫颈癌的发生，除考虑HPV疫苗各亚型之间的交叉预防作用有限外，不同地域、种族、经济文化人群间HR-HPV亚型分布的差异也是一个重要因素。为针对特定地区的第二代预防性HR-HPV疫苗的研发，近年来国内外学者对HPV感染的流行病学进行了大量的研宄。与既往文献[4-7]报道结果不同，本研宄发现三明地区HR-HPV总感染率为26.07%，感染率排名前三位的亚型分别为HPV52（6.41%）、HPV16（4.79%）、HPV58（4.64%），而HPV18排位第七（1.89%）。
研究发现CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级、宫颈癌患者的HR-HPV的感染率分别为73.91%、83.02%、87.80%、84.62%，与先前学者研究结果相似，提示随着宫颈病理级别的升高，HR-HPV的感染率呈上升趋势，进一步证实宫颈癌前病变和宫颈浸润癌发生与HR-HPV的持续性感染关系密不可分[8-10]。宫颈癌患者HR-HPV的感染率略有下降，考虑与本研究中纳入的3例宫颈腺癌，其中2例为HR-HPV阴性有关，宫颈腺癌发生于子宫颈内膜的腺细胞，其解剖位置影响了筛查的效果。
研究发现在宫颈癌前病变中，HPV52、HPV16、HPV58是最常见的三种亚型，与既往研究相似[11-12]，同时本研究意外发现随着宫颈病理级别的升高，除HPV16外，HPV31感染率呈进行性升高。考虑可能的因素为：（1）不同的研究区域、种族之间HPV的感染存在差异性；（2）HPV31可能存在一些未知的因素，感染后不易被自身消除而呈持续感染状态引起宫颈病变。由此得出结论在三明地区HPV疫苗的研发除含有HPV52、HPV16、HPV58外，还应该包含该地区特有的HPV31。
既往有观点认为混合HPV感染由于其HPV之间的协同关系，其感染与宫颈病变程度正相关，混合HPV感染获得宫颈癌的风险要高于单一HPV感染[13-17]。对此观点，本研究提出不同态度，研究发现混合HPV感染在CINⅡ级中感染率最高（35.85%），其次CINⅢ级（32.32%）、CINⅠ级（30.43%）、宫颈腺癌（33.33%）和宫颈鳞癌（28.57%），混合HPV感染与宫颈病变的严重程度并没有必然相关性[18-20]。
总之，通过本研究笔者了解到：宫颈病变的发生及严重程度与混合或单一型别HR-HPV感染没有必然的关系。HR-HPV感染率及亚型分布具有地域差异，本地区应重视HPV52、HPV16、HPV58、HPV31感染的防治，同时HPV疫苗的研发应包含此四种亚型。
参考文献
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[7]王鹤，于继云，李力.广西宫颈癌患者感染情况的分子流行病学调查[J].中国肿瘤临床，2012，39（24）：2070-2074.
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[10]陈志芳，马合甫扎，丁岩，等.新疆汉族、维吾尔族、哈萨克族妇女生殖道人乳头瘤病毒感染状况分析[J].中国实用妇科与产科杂志，2011，27（8）：602-605.
[11]智艳芳，徐雪峰，李肖甫，等.河南地区宫颈上皮内瘤变及宫颈癌患者HPV感染型别分析[J].哈尔滨医科大学学报，2014，48（2）：142-146.
[12]邱琳，张雅琪，周爱芬，等.1955例武汉市农村妇女HPV感染状况与危险因素分析[J].实用妇产科杂志，2013，29（9）：662-666.
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（收稿日期：2016-06-09） （本文编辑：程旭然）