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【摘要】 目的：比较不同方式输注重组人凝血因子rFVII治疗创伤性凝血病的治疗效果。方法：将90 例创伤性凝血病患者随机分为持续输注组（C组，30例）、单次给药组（S组，30例）和对照组（N组，30 例）。三组在综合治疗的基础上均按 1∶1∶1输注浓缩红细胞、冰冻血浆、血小板。C组输注rFVII，首次剂量90 μg/kg，随后按30 μg/（kg·h）持续静脉输注，S组输注rFVII 90 μg/kg，2 h再按同剂量给予 1 次。分别观察三组治疗后 24、48 h 快速血栓弹力图指标变化和输血量的变化。结果：治疗后 24、48 h快速血栓弹力图指标变化，C组、S组ACT值、K值均低于N组；C、S组α值、MA值高于N组；C组、S组输注的红细胞悬液、冰冻血浆、冷沉淀和血小板的量均少于N组（ P<0.05） ，C组与S组各指标比较差异无统计学意义，但C组改善情况好于S组。结论：持续输注 rFⅦa 在控制创伤性凝血病方面具有更好的效果，优于单次输注。
【关键词】 创伤性凝血病； 重组人凝血因子rFVII； 快速血栓弹力图； 输血量
The Investigation of Different Administrations of rFVII for Trauma-induced Coagulopathy/GE Bo-yong，WANG Yu-bo，WANG Ming-tai.//Medical Innovation of China，2015，12（30）：020-022
【Abstract】 Objective：To compare different administrations of rFVII for trauma-induced coagulopathy （TIC）.Method：All of 90 patients with TIC were randomly divided into continue-infusion group（Group C，30 cases），single-dose group（Group S，30 cases）and normal group（Group N，30 cases）.Each of which received blood coagulation substrates including RBC，blood plasma and platelets（1∶1∶1）as resuscitation. Patients in group C received the first dose of transfusion of rFVII 90 μg/kg，followed by a continuous infusion of 30 μg /（kg·h） at 48 h therapy. Patients in Group S received the first dose of transfusion of rFVII 90 μg/kg，followed with another same dose 2 h later.The venous blood were collected for r-TEG test after 24 h and 48 h.The transfusion volume of blood coagulation substrates during the following 48 h were analyzed.Result：The parameter of r-TEG test and the transfusion volume of blood coagulation substrates after 24 h and 48 h in Group C were significantly different than those in the other two groups（P< 0.05）. Conclusion：Compared with single-dose group，continue-infusion of rFVII is effective in the treatment for the patients with TIC.
【Key words】 Trauma-induced coagulopathy； rFVII； r-TEG； Transfusion volumes
First-author’s address：The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.30.007
根据Holcomb等[1]的研究，患者在创伤早期、接受大量液体治疗之前、或者经历大手术后就可能出现创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy ：TIC），其概率在25%～33%。创伤凝血患者的病死率较未患凝血病患者的风险高4～6倍。严重创伤患者的生理状态呈螺旋状恶性循环，其特征是低温、凝血障碍和代谢性酸中毒三联征，Kashuk称其为“血性恶性循环（bloody vicious cycle）”，最终导致机体生理耗竭，难以耐受传统手术方式的打击[2]。因此在手术与治疗中需要借鉴现代损伤控制理念，实现凝血功能的尽快恢复，从而有效控制各种出血[3]。重组活化Ⅶ因子（recombinant activated factorⅦ，rFⅦa），对凝血功能具有重要作用。周红卫[4]通过单次补充 rFⅦa，有效地改善了伤性凝血病患者的凝血功能。本研究比较不同方式输注rFVII治疗创伤性凝血病的治疗效果。
1 资料与方法 1.1 一般资料 本研究经郑大二附院医学伦理委员会批准，签署知情同意书。选择2010年3月-2013年3月本院急诊科收治的90例创伤性凝血病患者，所有患者均符合如下条件： （1）受伤至住院时间<3 h；（2）入院时查凝血功能示凝血酶原时间（ PT）>18 s，部分凝血活酶时间（ APTT）>60 s，凝血酶时间（ TT）>15 s，纤维蛋白原（ FIB）<1 g/L； （3）无心肺肝肾等基础疾病史。将90例患者随机分为持续输注组（C组，30例），单次给药组（S组，30例）和对照组（N组，30例）。三组患者年龄、性别和损伤类型比较差异均无统计学意义（ P>0.05），见表 1。
1.2 治疗方法 三组按1∶1∶1比例输注浓缩红细胞、冰冻血浆、血小板，持续输注组输注rFVII首剂量90 μg/kg，随后按30 μg/（kg·h）持续静脉输注，单次给药组输注rFVII 90 μg/kg，2 h再按同剂量给予1次。同时，三组均进行液体复苏、抗休克、纠正低温、酸中毒、止血等治疗。
1.3 评价指标 观察和比较三组治疗后24 h和48 h快速血栓弹力图指标变化（r-TEG： ACT、K 、α、MA）及输血量。
1.4 统计学处理 采用 SPSS 17.0 软件进行分析。计量资料以（x±s）表示，组内比较采用重复测量的方差分析，组间比较采用配对t检验。计数资料以率表示，组间比较采用 字2检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组治疗后24、48 h快速血栓弹力图指标比较 与N组比较，C组和S组ACT值、K值降低；α值、MA值升高，差异有统计学意义（P<0.05）。C组与S组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表 2。
2.2 三组输血量比较 与N组比较，治疗后24、48 h，C组和S组输注的红细胞悬液、冰冻血浆、冷沉淀和血小板的量减少，差异有统计学意义（P<0. 05）。C组与S组比较，差异无统计学意义（P>0. 05），见表3。
3 讨论
创伤性凝血病是指由于严重创伤出血或者手术后激活凝血纤溶、抗凝途径，在创伤早期出现的凝血功能紊乱，临床常表现为组织创面渗血或非血管性出血[5]。其确切机制尚未完全明确，现有资料表明，重要因素包括组织损伤、组织低灌注、凝血因子稀释、低钙血症、低体温、酸中毒、炎症和纤维蛋白溶解。目前，主要认为出血后产生的炎症反应可能会引发血管内皮损伤，从而消耗过多的凝血因子，并激活纤溶；容量复苏会稀释凝血物质；“致死性三联征”：失血过多出现的低体温，酸中毒及凝血功能障碍[6]。众多临床研究表明：单次剂量补充 rFⅦa可以有效地改善患者凝血功能，本研究通过比较不同方式（持续或单次）输注重组人凝血因子rFVII治疗创伤性凝血病的治疗效果，研究结果表明，C组和S组均可改善患者凝血功能，虽然统计学上C组与S组的凝血指标差异无统计学意义，但C组的改善情况较S组好（C组与N组比较P<0.01，S组与N组相应时间点比较，P<0.05）。
重组人凝血因子rFVII作为一种有效的促凝血药物，其在治疗创伤性凝血病的临床运用价值为学者所证实。有研究显示因外伤而发生严重出血患者FVIIa的平均清除率为40 mL/（kg·h），半衰期为2.4 h。但因失血量及出血发生率等个体差异，各项指标存在较大差异[7]。由于FVIIa 的半衰期非常短，仅为2.4 h，因此间断的频繁给药对于维持血药浓度非常必要。1996年以色列的一项研究最初提到应用微型真空泵持续给药治疗膝关节修复术出血的报道。研究发现与单次给药相比，持续给药可以避免多次给药的繁琐，同时可以减少 rFVIIa 的用量，约 50%～75%[8]。一项回顾性研究比较了rFVIIa 持续输注与单次给药的差别[9]。研究发现持续输注较单次给药可以获得更好的止血效果。其主要优势在于可以维持较稳定的血药浓度，从而减少血药浓度处于波谷时期的出血风险。近年来快速血栓弹力图（rapid-thrombelastography，r-TEG）被报道用于描述出凝血及纤溶过程中的变化，较 APTT 能更好的监测 rFVIIa的止血效果。血栓弹力图显示出在给予 rFVIIa 治疗后全血弹性增加并缩短凝血时间。本研究治疗后24、48 h快速血栓弹力图指标变化显示与N组比较，C组和S组ACT值、K值降低；α值、MA值升高，差异有统计学意义，凝血功能的改善可以减少输血量，在本研究中这一结论也得到验证，与N组比较，治疗后24、48 h，C组和S组输注的红细胞悬液、冰冻血浆、冷沉淀和血小板的量减少，差异有统计学意义。此外，有研究发现该药物在一定时间内可以保持较好的药物稳定性及无菌性，从而保证持续输注的可行性[10]。本研究r-TEG凝血指标及输血量来看，持续输注组优于单次给药组。
综上所述，持续输注或单次输注 rFⅦa 在控制创伤性凝血病方面具有良好的效果，但持续输注效果优于单次输注。
参考文献
[1] Holcomb J B，Jenkins D，Rhee P，et al. Damage control resuscitation：directly addlressing the early coagulopathy of trauma[J].J Trauma，2007，62（2）：307-310.
[2]李宁.外科新理念：损伤控制性手术[J].中国实用外科杂志， 2007，27（1）： 28-32.
[3] Brohi K，Cohen Ⅲ，Ganter M T，et al. Acute eoagulopathy of trauma hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis[J].J Trauma，2008，64（5）：1211-1217.
[4]周红卫.早期输注重组人凝血因子 FVII 治疗创伤性凝血病的临床观察[J].中国临床研究，2013，26（10）：1046-1047.
[5]潘光华，徐庆余，郑旭东，等.早期补充凝血底物对严重创伤合并创伤性凝血病治疗的临床研究[J].中国现代医生，2011，49（34）：124-127.
[6] Russell R G.Bisphosphonates：from bench to bedside[J]. Ann NY Acad Sci，2006，10（68）：367-401.
[7] Klitgard T，Tabaneray Palacios R，Boffard K D，et al.Pharmacokinetics of recombinant activated factor VII in trauma patients with severe bleeding[J].Crit Care， 2006，10（4）：R104.
[8] Klitgaard T， Nielsen T G.Overview of the human pharmacokinetics of recombinant activated factor VII[J].Br J Clin Pharmacol，2008，65（1）：3-11.
[9] Schulman S，Bech Jensen M，Varon D，et al. Feasibility of using recombinant factor VIIa in continuous infusion[J].Thromb Haemost，1996，75（3）：432-436.
[10] Stachnik J M， Gabay M P.Continuous infusion of coagulation factor products[J].Ann Pharmacother，2002，36（5）：882-891.
（收稿日期：2015-07-15） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 创伤性凝血病； 重组人凝血因子rFVII； 快速血栓弹力图； 输血量
The Investigation of Different Administrations of rFVII for Trauma-induced Coagulopathy/GE Bo-yong，WANG Yu-bo，WANG Ming-tai.//Medical Innovation of China，2015，12（30）：020-022
【Abstract】 Objective：To compare different administrations of rFVII for trauma-induced coagulopathy （TIC）.Method：All of 90 patients with TIC were randomly divided into continue-infusion group（Group C，30 cases），single-dose group（Group S，30 cases）and normal group（Group N，30 cases）.Each of which received blood coagulation substrates including RBC，blood plasma and platelets（1∶1∶1）as resuscitation. Patients in group C received the first dose of transfusion of rFVII 90 μg/kg，followed by a continuous infusion of 30 μg /（kg·h） at 48 h therapy. Patients in Group S received the first dose of transfusion of rFVII 90 μg/kg，followed with another same dose 2 h later.The venous blood were collected for r-TEG test after 24 h and 48 h.The transfusion volume of blood coagulation substrates during the following 48 h were analyzed.Result：The parameter of r-TEG test and the transfusion volume of blood coagulation substrates after 24 h and 48 h in Group C were significantly different than those in the other two groups（P< 0.05）. Conclusion：Compared with single-dose group，continue-infusion of rFVII is effective in the treatment for the patients with TIC.
【Key words】 Trauma-induced coagulopathy； rFVII； r-TEG； Transfusion volumes
First-author’s address：The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.30.007
根据Holcomb等[1]的研究，患者在创伤早期、接受大量液体治疗之前、或者经历大手术后就可能出现创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy ：TIC），其概率在25%～33%。创伤凝血患者的病死率较未患凝血病患者的风险高4～6倍。严重创伤患者的生理状态呈螺旋状恶性循环，其特征是低温、凝血障碍和代谢性酸中毒三联征，Kashuk称其为“血性恶性循环（bloody vicious cycle）”，最终导致机体生理耗竭，难以耐受传统手术方式的打击[2]。因此在手术与治疗中需要借鉴现代损伤控制理念，实现凝血功能的尽快恢复，从而有效控制各种出血[3]。重组活化Ⅶ因子（recombinant activated factorⅦ，rFⅦa），对凝血功能具有重要作用。周红卫[4]通过单次补充 rFⅦa，有效地改善了伤性凝血病患者的凝血功能。本研究比较不同方式输注rFVII治疗创伤性凝血病的治疗效果。
1 资料与方法 1.1 一般资料 本研究经郑大二附院医学伦理委员会批准，签署知情同意书。选择2010年3月-2013年3月本院急诊科收治的90例创伤性凝血病患者，所有患者均符合如下条件： （1）受伤至住院时间<3 h；（2）入院时查凝血功能示凝血酶原时间（ PT）>18 s，部分凝血活酶时间（ APTT）>60 s，凝血酶时间（ TT）>15 s，纤维蛋白原（ FIB）<1 g/L； （3）无心肺肝肾等基础疾病史。将90例患者随机分为持续输注组（C组，30例），单次给药组（S组，30例）和对照组（N组，30例）。三组患者年龄、性别和损伤类型比较差异均无统计学意义（ P>0.05），见表 1。
1.2 治疗方法 三组按1∶1∶1比例输注浓缩红细胞、冰冻血浆、血小板，持续输注组输注rFVII首剂量90 μg/kg，随后按30 μg/（kg·h）持续静脉输注，单次给药组输注rFVII 90 μg/kg，2 h再按同剂量给予1次。同时，三组均进行液体复苏、抗休克、纠正低温、酸中毒、止血等治疗。
1.3 评价指标 观察和比较三组治疗后24 h和48 h快速血栓弹力图指标变化（r-TEG： ACT、K 、α、MA）及输血量。
1.4 统计学处理 采用 SPSS 17.0 软件进行分析。计量资料以（x±s）表示，组内比较采用重复测量的方差分析，组间比较采用配对t检验。计数资料以率表示，组间比较采用 字2检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组治疗后24、48 h快速血栓弹力图指标比较 与N组比较，C组和S组ACT值、K值降低；α值、MA值升高，差异有统计学意义（P<0.05）。C组与S组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表 2。
2.2 三组输血量比较 与N组比较，治疗后24、48 h，C组和S组输注的红细胞悬液、冰冻血浆、冷沉淀和血小板的量减少，差异有统计学意义（P<0. 05）。C组与S组比较，差异无统计学意义（P>0. 05），见表3。
3 讨论
创伤性凝血病是指由于严重创伤出血或者手术后激活凝血纤溶、抗凝途径，在创伤早期出现的凝血功能紊乱，临床常表现为组织创面渗血或非血管性出血[5]。其确切机制尚未完全明确，现有资料表明，重要因素包括组织损伤、组织低灌注、凝血因子稀释、低钙血症、低体温、酸中毒、炎症和纤维蛋白溶解。目前，主要认为出血后产生的炎症反应可能会引发血管内皮损伤，从而消耗过多的凝血因子，并激活纤溶；容量复苏会稀释凝血物质；“致死性三联征”：失血过多出现的低体温，酸中毒及凝血功能障碍[6]。众多临床研究表明：单次剂量补充 rFⅦa可以有效地改善患者凝血功能，本研究通过比较不同方式（持续或单次）输注重组人凝血因子rFVII治疗创伤性凝血病的治疗效果，研究结果表明，C组和S组均可改善患者凝血功能，虽然统计学上C组与S组的凝血指标差异无统计学意义，但C组的改善情况较S组好（C组与N组比较P<0.01，S组与N组相应时间点比较，P<0.05）。
重组人凝血因子rFVII作为一种有效的促凝血药物，其在治疗创伤性凝血病的临床运用价值为学者所证实。有研究显示因外伤而发生严重出血患者FVIIa的平均清除率为40 mL/（kg·h），半衰期为2.4 h。但因失血量及出血发生率等个体差异，各项指标存在较大差异[7]。由于FVIIa 的半衰期非常短，仅为2.4 h，因此间断的频繁给药对于维持血药浓度非常必要。1996年以色列的一项研究最初提到应用微型真空泵持续给药治疗膝关节修复术出血的报道。研究发现与单次给药相比，持续给药可以避免多次给药的繁琐，同时可以减少 rFVIIa 的用量，约 50%～75%[8]。一项回顾性研究比较了rFVIIa 持续输注与单次给药的差别[9]。研究发现持续输注较单次给药可以获得更好的止血效果。其主要优势在于可以维持较稳定的血药浓度，从而减少血药浓度处于波谷时期的出血风险。近年来快速血栓弹力图（rapid-thrombelastography，r-TEG）被报道用于描述出凝血及纤溶过程中的变化，较 APTT 能更好的监测 rFVIIa的止血效果。血栓弹力图显示出在给予 rFVIIa 治疗后全血弹性增加并缩短凝血时间。本研究治疗后24、48 h快速血栓弹力图指标变化显示与N组比较，C组和S组ACT值、K值降低；α值、MA值升高，差异有统计学意义，凝血功能的改善可以减少输血量，在本研究中这一结论也得到验证，与N组比较，治疗后24、48 h，C组和S组输注的红细胞悬液、冰冻血浆、冷沉淀和血小板的量减少，差异有统计学意义。此外，有研究发现该药物在一定时间内可以保持较好的药物稳定性及无菌性，从而保证持续输注的可行性[10]。本研究r-TEG凝血指标及输血量来看，持续输注组优于单次给药组。
综上所述，持续输注或单次输注 rFⅦa 在控制创伤性凝血病方面具有良好的效果，但持续输注效果优于单次输注。
参考文献
[1] Holcomb J B，Jenkins D，Rhee P，et al. Damage control resuscitation：directly addlressing the early coagulopathy of trauma[J].J Trauma，2007，62（2）：307-310.
[2]李宁.外科新理念：损伤控制性手术[J].中国实用外科杂志， 2007，27（1）： 28-32.
[3] Brohi K，Cohen Ⅲ，Ganter M T，et al. Acute eoagulopathy of trauma hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis[J].J Trauma，2008，64（5）：1211-1217.
[4]周红卫.早期输注重组人凝血因子 FVII 治疗创伤性凝血病的临床观察[J].中国临床研究，2013，26（10）：1046-1047.
[5]潘光华，徐庆余，郑旭东，等.早期补充凝血底物对严重创伤合并创伤性凝血病治疗的临床研究[J].中国现代医生，2011，49（34）：124-127.
[6] Russell R G.Bisphosphonates：from bench to bedside[J]. Ann NY Acad Sci，2006，10（68）：367-401.
[7] Klitgard T，Tabaneray Palacios R，Boffard K D，et al.Pharmacokinetics of recombinant activated factor VII in trauma patients with severe bleeding[J].Crit Care， 2006，10（4）：R104.
[8] Klitgaard T， Nielsen T G.Overview of the human pharmacokinetics of recombinant activated factor VII[J].Br J Clin Pharmacol，2008，65（1）：3-11.
[9] Schulman S，Bech Jensen M，Varon D，et al. Feasibility of using recombinant factor VIIa in continuous infusion[J].Thromb Haemost，1996，75（3）：432-436.
[10] Stachnik J M， Gabay M P.Continuous infusion of coagulation factor products[J].Ann Pharmacother，2002，36（5）：882-891.
（收稿日期：2015-07-15） （本文编辑：陈丹云）