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【摘要】 异位妊娠发病率呈上升趋势，作为保守治疗的常用药物，甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）在临床广泛应用。本文针对MTX的作用机理、临床常用量、疗效指标、再次妊娠时间及患者再孕情况进行综述。
【关键词】 异位妊娠； 甲氨蝶呤； 再孕； 综述
异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）发病率约1%～2%[1]，甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是EP的首选治疗药物。MTX治疗用量、再次妊娠前盆腔情况评估、再孕时间及对胎儿的影响目前尚有争议。本文对近年MTX在EP应用和对患者的再孕影响情况做一综述。
1 MTX临床用量
MTX是对滋养层细胞高度敏感的抗肿瘤药物，可破坏绒毛膜，导致胚胎组织死亡、脱落和吸收[2]。单次肌内注射MTX 50 mg/m2是目前临床常用治疗EP剂量[3]，Dhar等[4]报道治愈率为65%，能降低孕妇死亡率和病重率，无需甲酰四氢叶酸解救。Gungorduk等[5]以两倍量与单量方案做对比，单量组46例患者单次肌注MTX 50 mg/m2，41例双量组患者第1和4天分别肌注MTX 50 mg/m2，治疗前两组β-hCG水平、血清孕酮、附件包块直径、子宫内膜厚度均具有可比性，结果单量组重复用药率高于双量组（17.3%和7.3%；OR 0.3，95% CI 0.09～1.52；P=0.20），但差异无统计学意义，副反应发生率（45.7%和58.7%；OR 1.6，95% CI 0.71～3.93；P=0.28）两组比较差异无统计学意义。另有以MTX 1 mg/kg为治疗剂量的临床报道，成功率64%[6]。Di Luigi等[7]对卵巢妊娠合并IUD患者的治疗亦显示，血清β-hCG下降迅速，4周后卵巢形态恢复正常，包块完全吸收。
2 疗效指标
血清β-hCG是公认的EP疗效判断指标，研究发现MTX治疗后血清β-hCG升降程度可用以预测治疗结局，用药3～5 d后β-HCG水平下降15%～20%者可继续保守治疗，否则需再次用药或手术[8-9]。Skubisz等[10]认为MTX治疗第4天，血清β-hCG对治疗结局预测价值较高，第4天血β-hCG下降的33位EP患者，治疗成功率为88%，而上升的12位患者成功率仅为42%，Lipscomb[11]认为有必要在用药第4天和第7天检测血清β-hCG水平。Menon等[12]研究β-hCG初始水平对EP结局的影响，发现治疗成功率与β-hCG初始水平有关。β-hCG在5000～9999 mIU/ml的患者，失败率明显大于2000～4999 mIU/mL患者。Cho等[13]治疗126例EP患者，治疗前β-hCG<6000 IU/L者，治愈率为96%，而≥6000 IU/L时，治愈率58%。
磷酸肌酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）是肌肉细胞内酶，肌细胞坏死溶解可致CPK水平升高，文献报道亦有以血清CPK升高作为EP的疗效指标。Gnisci等[14]在研究中以MTX 1 mg/kg治疗57名EP患者，单次给药治愈34例，重复给药治愈8例，剩余患者转为手术治疗。认为治疗第1天血清CPK水平对治疗结局预测价值较好，临界值为109 IU/L，敏感度为35.3%，特异度为100%，但尚未发现CPK与血清β-hCG具有关联性。
3 再次妊娠情况
3.1 再孕时间 出于对MTX及其代谢产物在体内器官残留引发胎儿畸形的担忧，MTX治疗后患者的再孕时间存在争议。虽然MTX的半衰期为8～15 h，但其在肝脏内可持续存留116 d，因此3个月内应避孕，Hackmon等[15]对有生育要求的患者建议以6个月后再次妊娠为佳。Svirsky等[16]随访经MTX治疗的EP患者的再孕时间，314例患者中再次妊娠125例，其中45例在治疗后（3.6±1.7）个月妊娠，80例在（23.6±14.0）个月再孕，两组患者再次妊娠胎儿畸形率与流产率相似（OR 1.003，95% CI 0.98～1.02），经logistic回归分析认为6个月内再孕未增加不良妊娠风险。
3.2 再孕前准备 重复异位妊娠（recurrent ectopic pregnancy，REP）是EP后再孕结局之一，报道风险率可达55%（95% CI 0.52～0.58）[17]，研究尚无确切数据，与患者年龄、首次异位妊娠后的治疗是否积极彻底及有否避孕等因素有关。较多学者主张再孕前评估输卵管通畅度是规避REP风险的有效途径，子宫输卵管造影（hysterosalpingography，HSG）因其简便、安全、快捷，目前是临床评价输卵管通畅性的一线筛查手段。Garcia等[18]研究144例经MTX治疗的EP患者，3个月后行HSG，72.2%输卵管通畅，18.8%单侧输卵管堵塞，6.3%通而不畅，2.8%双侧堵塞，认为HSG不是EP后的必须检查，但可为患者行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）提供依据。Korell等[19]研究证实，当对侧输卵管正常时，EP治疗后的再孕率与MTX给药方式无明显关系，再次妊娠大多通过对侧输卵管完成。亦有研究应用经阴道超声引导选择性输卵管造影术（TVSSG）评估EP患者的输卵管情况[20]，发现同侧输卵管堵塞的风险随治疗前β-hCG值的上升而增加，经回归分析β-hCG值>5000 mUI/ml与输卵管阻塞直接关联（OR 11.7，95% CI 2.27～61.32）。Elito等[21]也支持此观点，并认为输卵管堵塞风险与EP包块大小、超声图像等参数无直接联系。
3.3 对卵母细胞的影响 借助辅助生殖技术，MTX对卵母细胞的影响受到关注。Kruchkovich等[22]研究14例IVF助孕后EP患者，平均（34±5.2）岁，予MTX治疗后，（5.7±2.3）个月（3.5～12月）行第二周期IVF，结果显示MTX对IVF第二周期没有影响。Oriol等[23]对25例IVF助孕后EP患者，给予MTX 1 mg/kg治疗，IVF第二周期[间隔时间（226.4±23.8）d]患者的抗苗勒氏管激素（anti-miillerian hormone，AMH）水平与第一周期相似，且促性腺激素用量、HCG日血清E2水平、获卵数及胚胎数无明显差异，认为MTX不会降低卵巢储备及生育能力。有研究对上述结果持不同观点，48例EP患者经MTX治疗后进入IVF周期，治疗后180 d以内患者获卵数明显减少，且子宫内膜较薄，而大于180 d的患者卵母细胞数及子宫内膜厚度未见明显变化，提示MTX对卵母细胞的影响有时间限制并且可逆[24]。 4 小结
MTX是广泛应用的EP治疗药物，目前报道大多集中于临床治疗，对治疗后有生育要求患者的再孕情况，文献仅为初步涉及，临床困惑较多，如对患者REP风险的有效评估路径、再次妊娠助孕方案的选择依据、再孕的底线时间及再孕卵母细胞、胚胎的安全性等，均有待于循证医学的进一步研究。
参考文献
[1] Shaw J L，Diamandis E P，Horne A W，et al.Ectopic pregnancy[J].Clin Chem，2012，58（9）：1278-1285.
[2] French A E，Koren G.Effect of methotrexate on male fertility[J].Can Fam Physician，2003，49（5）：577-578.
[3] Rojas M E，Hernandez V L E，Sanches C J，et al.Medical treatment of unruptured ectopic pregnancy[J].Ginecol Obstet Mex，2004，1（72）：135-141.
[4] Dhar H，Hamdi I，Rathi B.Methotrexate treatment of ectopic pregnancy：experience at Nizwa Hospital with literature review[J].Oman Med J，2011，26（2）：94-98.
[5] Gungorduk K，Asicioglu O，Yildirim G，et al.Comparison of single-dose and two-dose methotrexate protocols for the treatment of unruptured ectopic pregnancy[J].J Obstet Gynaecol，2011，31（4）：330-334.
[6] Nankali A，keshavarzi F，Fakheri T，et al.Study of single dose methotrexate for treatment of tubal pregnancy[J].International Journal of Collaborative Research on Internal Medicine & Public Health，2012，4（5）：442-449.
[7] Di Luigi G，Patacchiola F，La Posta V，et al.Early ovarian pregnancy diagnosed by ultrasound and successfully treated with multidose methotrexate：A case report[J].Clin Exp Obstet Gynecol，2012，39（3）：390-393.
[8] Nazac A，Gervaise A，Bouyer J，et al.Predictors of success in methotrexate treatment of women with unruptured tubal pregnancies[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2003，21（2）：181-185.
[9] Dudley P S，Heard M J，Sangi-Haghpeykar H，et al.Characterizing ectopic pregnancies that rupture despite treatment with methotrexate[J].Fertil Steril，2004，82（5）：1374-1378.
[10] Skubisz M M，Li J，Wallace E M，et al.Decline in β-HCG levels between days 0 and 4 after a single dose of methotrexate for ectopic pregnancy predicts treatment success：a retrospective cohort study[J].BJOG，2011，118（13）：1665-1668.
[11] Lipscomb G H.Medical management of ectopic pregnancy[J].Clin Obstet Gynecol，2012，55（2）：424-432.
[12] Menon S，Colins J，Barnhart K T.Establishing a human chorionic gonadotropin cutoff to guide methotrexate treatment of ectopic pregnancy：a systematic review[J].Fertil Steril，2007，87（3）：481-484.
[13] Cho G J，Lee S H，Shin J W，et al.Predictors of success of repeated injections of single-dose methotrexate regimen for tubal ectopic pregnancy[J].J Korean Med Sci，2006，21（1）：86-89.
[14] Gnisci A，Rua S，Coubiere B，et al.Plasma creatine phosphokinase level may predict successful treatment after a single injection of methotrexate for ectopic pregnancy[J].Fertil Steril，2011，95（6）：2131-2133. [15] Hackmon R，Sakaguchi S，Koren G.Effect of methotrexate treatment of ectopic pregnancy on subsequent pregnancy[J].Can Fam Physician，2011，57（1）：37-39.
[16] Svirsky R，Rozovski U，Vaknin Z，et al.The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy[J].Reprod Toxicol，2009，27（1）：85-87.
[17] Lund Krhus L，Egerup P，Skovlund C W，et al.Long-term reproductive outcomes in women whose first pregnancy is ectopic：a national controlled follow-up study[J].Hum Reprod，2013，28（1）：241-246.
[18] Garcia Grau E，Checa Vizcaíno M ，Oliveira M，et al.The Value of Hysterosalpingography following Medical Treatment with Methotrexate for Ectopic Pregnancy[J].Obstet Gynecol Int，2011，1（2011）：547946.
[19] Korell M，Albrich W，Hepp H.Fertility after organ-preserving suigery of ectopic pregnancy：results of a multicenter study[J].Fertil Steril，1997，68（2）：220-223.
[20] Al Sayed I.Assessment of β-human chorionic gonadotropin level as a reliable predictor of tubal patency confirmed with transvaginal ultrasound-guided selective salpingography （TVSSG） following conservative treatment of tubal pregnancy[J].Arch Gynecol Obstet，2012，285（4）：1043-1048.
[21] Elito J，Han K K，Camano L.Values of β-human chorionic gonadotropin as a risk factor for tubal obstruction after tubal pregnancy[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2005，84（9）：864-867.
[22] Orvieto R，Kruchkovich J，Zohav E，et al.Does methotrexate treatment for ectopic pregnancy influence the patient’s performance during a subsequent in vitro fertilization/embryo transfer cycle？[J].Fertil Steril，2007，88（6）：1685-1686.
[23] Oriol B，Barrio A，Pacheco A，et al.Systemic methotrexate to treat ectopic pregnancy does not affect ovarian reserve[J].Fertil Steril，2008，90（5）：1579-1582.
[24] McLaren J F，Burney R O，Milki A A，et al.Effect of methotrexate exposure on subsequent fertility in women undergoing controlled ovarian stimulation[J].Fertil Steril，2009，92（2）：515-519.
（收稿日期：2013-03-25） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 异位妊娠； 甲氨蝶呤； 再孕； 综述
异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）发病率约1%～2%[1]，甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是EP的首选治疗药物。MTX治疗用量、再次妊娠前盆腔情况评估、再孕时间及对胎儿的影响目前尚有争议。本文对近年MTX在EP应用和对患者的再孕影响情况做一综述。
1 MTX临床用量
MTX是对滋养层细胞高度敏感的抗肿瘤药物，可破坏绒毛膜，导致胚胎组织死亡、脱落和吸收[2]。单次肌内注射MTX 50 mg/m2是目前临床常用治疗EP剂量[3]，Dhar等[4]报道治愈率为65%，能降低孕妇死亡率和病重率，无需甲酰四氢叶酸解救。Gungorduk等[5]以两倍量与单量方案做对比，单量组46例患者单次肌注MTX 50 mg/m2，41例双量组患者第1和4天分别肌注MTX 50 mg/m2，治疗前两组β-hCG水平、血清孕酮、附件包块直径、子宫内膜厚度均具有可比性，结果单量组重复用药率高于双量组（17.3%和7.3%；OR 0.3，95% CI 0.09～1.52；P=0.20），但差异无统计学意义，副反应发生率（45.7%和58.7%；OR 1.6，95% CI 0.71～3.93；P=0.28）两组比较差异无统计学意义。另有以MTX 1 mg/kg为治疗剂量的临床报道，成功率64%[6]。Di Luigi等[7]对卵巢妊娠合并IUD患者的治疗亦显示，血清β-hCG下降迅速，4周后卵巢形态恢复正常，包块完全吸收。
2 疗效指标
血清β-hCG是公认的EP疗效判断指标，研究发现MTX治疗后血清β-hCG升降程度可用以预测治疗结局，用药3～5 d后β-HCG水平下降15%～20%者可继续保守治疗，否则需再次用药或手术[8-9]。Skubisz等[10]认为MTX治疗第4天，血清β-hCG对治疗结局预测价值较高，第4天血β-hCG下降的33位EP患者，治疗成功率为88%，而上升的12位患者成功率仅为42%，Lipscomb[11]认为有必要在用药第4天和第7天检测血清β-hCG水平。Menon等[12]研究β-hCG初始水平对EP结局的影响，发现治疗成功率与β-hCG初始水平有关。β-hCG在5000～9999 mIU/ml的患者，失败率明显大于2000～4999 mIU/mL患者。Cho等[13]治疗126例EP患者，治疗前β-hCG<6000 IU/L者，治愈率为96%，而≥6000 IU/L时，治愈率58%。
磷酸肌酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）是肌肉细胞内酶，肌细胞坏死溶解可致CPK水平升高，文献报道亦有以血清CPK升高作为EP的疗效指标。Gnisci等[14]在研究中以MTX 1 mg/kg治疗57名EP患者，单次给药治愈34例，重复给药治愈8例，剩余患者转为手术治疗。认为治疗第1天血清CPK水平对治疗结局预测价值较好，临界值为109 IU/L，敏感度为35.3%，特异度为100%，但尚未发现CPK与血清β-hCG具有关联性。
3 再次妊娠情况
3.1 再孕时间 出于对MTX及其代谢产物在体内器官残留引发胎儿畸形的担忧，MTX治疗后患者的再孕时间存在争议。虽然MTX的半衰期为8～15 h，但其在肝脏内可持续存留116 d，因此3个月内应避孕，Hackmon等[15]对有生育要求的患者建议以6个月后再次妊娠为佳。Svirsky等[16]随访经MTX治疗的EP患者的再孕时间，314例患者中再次妊娠125例，其中45例在治疗后（3.6±1.7）个月妊娠，80例在（23.6±14.0）个月再孕，两组患者再次妊娠胎儿畸形率与流产率相似（OR 1.003，95% CI 0.98～1.02），经logistic回归分析认为6个月内再孕未增加不良妊娠风险。
3.2 再孕前准备 重复异位妊娠（recurrent ectopic pregnancy，REP）是EP后再孕结局之一，报道风险率可达55%（95% CI 0.52～0.58）[17]，研究尚无确切数据，与患者年龄、首次异位妊娠后的治疗是否积极彻底及有否避孕等因素有关。较多学者主张再孕前评估输卵管通畅度是规避REP风险的有效途径，子宫输卵管造影（hysterosalpingography，HSG）因其简便、安全、快捷，目前是临床评价输卵管通畅性的一线筛查手段。Garcia等[18]研究144例经MTX治疗的EP患者，3个月后行HSG，72.2%输卵管通畅，18.8%单侧输卵管堵塞，6.3%通而不畅，2.8%双侧堵塞，认为HSG不是EP后的必须检查，但可为患者行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）提供依据。Korell等[19]研究证实，当对侧输卵管正常时，EP治疗后的再孕率与MTX给药方式无明显关系，再次妊娠大多通过对侧输卵管完成。亦有研究应用经阴道超声引导选择性输卵管造影术（TVSSG）评估EP患者的输卵管情况[20]，发现同侧输卵管堵塞的风险随治疗前β-hCG值的上升而增加，经回归分析β-hCG值>5000 mUI/ml与输卵管阻塞直接关联（OR 11.7，95% CI 2.27～61.32）。Elito等[21]也支持此观点，并认为输卵管堵塞风险与EP包块大小、超声图像等参数无直接联系。
3.3 对卵母细胞的影响 借助辅助生殖技术，MTX对卵母细胞的影响受到关注。Kruchkovich等[22]研究14例IVF助孕后EP患者，平均（34±5.2）岁，予MTX治疗后，（5.7±2.3）个月（3.5～12月）行第二周期IVF，结果显示MTX对IVF第二周期没有影响。Oriol等[23]对25例IVF助孕后EP患者，给予MTX 1 mg/kg治疗，IVF第二周期[间隔时间（226.4±23.8）d]患者的抗苗勒氏管激素（anti-miillerian hormone，AMH）水平与第一周期相似，且促性腺激素用量、HCG日血清E2水平、获卵数及胚胎数无明显差异，认为MTX不会降低卵巢储备及生育能力。有研究对上述结果持不同观点，48例EP患者经MTX治疗后进入IVF周期，治疗后180 d以内患者获卵数明显减少，且子宫内膜较薄，而大于180 d的患者卵母细胞数及子宫内膜厚度未见明显变化，提示MTX对卵母细胞的影响有时间限制并且可逆[24]。 4 小结
MTX是广泛应用的EP治疗药物，目前报道大多集中于临床治疗，对治疗后有生育要求患者的再孕情况，文献仅为初步涉及，临床困惑较多，如对患者REP风险的有效评估路径、再次妊娠助孕方案的选择依据、再孕的底线时间及再孕卵母细胞、胚胎的安全性等，均有待于循证医学的进一步研究。
参考文献
[1] Shaw J L，Diamandis E P，Horne A W，et al.Ectopic pregnancy[J].Clin Chem，2012，58（9）：1278-1285.
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[6] Nankali A，keshavarzi F，Fakheri T，et al.Study of single dose methotrexate for treatment of tubal pregnancy[J].International Journal of Collaborative Research on Internal Medicine & Public Health，2012，4（5）：442-449.
[7] Di Luigi G，Patacchiola F，La Posta V，et al.Early ovarian pregnancy diagnosed by ultrasound and successfully treated with multidose methotrexate：A case report[J].Clin Exp Obstet Gynecol，2012，39（3）：390-393.
[8] Nazac A，Gervaise A，Bouyer J，et al.Predictors of success in methotrexate treatment of women with unruptured tubal pregnancies[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2003，21（2）：181-185.
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[10] Skubisz M M，Li J，Wallace E M，et al.Decline in β-HCG levels between days 0 and 4 after a single dose of methotrexate for ectopic pregnancy predicts treatment success：a retrospective cohort study[J].BJOG，2011，118（13）：1665-1668.
[11] Lipscomb G H.Medical management of ectopic pregnancy[J].Clin Obstet Gynecol，2012，55（2）：424-432.
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[13] Cho G J，Lee S H，Shin J W，et al.Predictors of success of repeated injections of single-dose methotrexate regimen for tubal ectopic pregnancy[J].J Korean Med Sci，2006，21（1）：86-89.
[14] Gnisci A，Rua S，Coubiere B，et al.Plasma creatine phosphokinase level may predict successful treatment after a single injection of methotrexate for ectopic pregnancy[J].Fertil Steril，2011，95（6）：2131-2133. [15] Hackmon R，Sakaguchi S，Koren G.Effect of methotrexate treatment of ectopic pregnancy on subsequent pregnancy[J].Can Fam Physician，2011，57（1）：37-39.
[16] Svirsky R，Rozovski U，Vaknin Z，et al.The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy[J].Reprod Toxicol，2009，27（1）：85-87.
[17] Lund Krhus L，Egerup P，Skovlund C W，et al.Long-term reproductive outcomes in women whose first pregnancy is ectopic：a national controlled follow-up study[J].Hum Reprod，2013，28（1）：241-246.
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[19] Korell M，Albrich W，Hepp H.Fertility after organ-preserving suigery of ectopic pregnancy：results of a multicenter study[J].Fertil Steril，1997，68（2）：220-223.
[20] Al Sayed I.Assessment of β-human chorionic gonadotropin level as a reliable predictor of tubal patency confirmed with transvaginal ultrasound-guided selective salpingography （TVSSG） following conservative treatment of tubal pregnancy[J].Arch Gynecol Obstet，2012，285（4）：1043-1048.
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[22] Orvieto R，Kruchkovich J，Zohav E，et al.Does methotrexate treatment for ectopic pregnancy influence the patient’s performance during a subsequent in vitro fertilization/embryo transfer cycle？[J].Fertil Steril，2007，88（6）：1685-1686.
[23] Oriol B，Barrio A，Pacheco A，et al.Systemic methotrexate to treat ectopic pregnancy does not affect ovarian reserve[J].Fertil Steril，2008，90（5）：1579-1582.
[24] McLaren J F，Burney R O，Milki A A，et al.Effect of methotrexate exposure on subsequent fertility in women undergoing controlled ovarian stimulation[J].Fertil Steril，2009，92（2）：515-519.
（收稿日期：2013-03-25） （本文编辑：欧丽）