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摘 要 结直肠癌肝转移（CRLM）的手术治疗可以使经选择的病人受益，并明显改善其生存。但是，只有10%～20%的CRLM为可切除的肝转移，因而筛选适合手术治疗的病人至关重要。影像学技术可用于判别病变的特性，并为手术提供依据。满足手术切除的同时性CRLM，要求根治性切除原发病灶和R0切除已知的全部肝转移灶，同时保持足够的预期剩余肝脏（FLR）。有限的、可切除的肝外转移不再被认为是CRLM病人的手术禁忌。我们对同时性结直肠癌肝转移术前病人的选择，围手术期需考虑的相关因素等进行综述。
关键词 结直肠癌肝转移 肝切除术 术前选择
中图分类号：R735.3； R730.56 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）09-0045-05
Preoperative selection of patients with synchronous colorectal carcinoma liver metastasis for hepatic resection
WU Gang*， CAI Duan
（Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Selected patients of colorectal liver metastases （CRLM） can be benefited from hepatectomy and its survival rate can be significantly improved. Unfortunately， only 10% to 20% of CRLM patients are candidates for resection， thus preoperative selection of patients for surgical treatment is essential. The imaging technique can be used to judge the characteristics of the lesions and provide the basis for the operation. To meet the surgical resection of the simultaneous CRLM， a radical resection of the primary lesion and R0 resection of all known liver metastases are required， while the future liver remnant（FLR） is a crucial factor in patient selection. The presence of limited and resectable extrahepatic metastases is no longer a surgical contraindication in patients with CRLM. In this review， we explore the preoperative selection of patients with colorectal liver metastases for hepatectomy and the related factors to be considered before the operation.
KEy WORDS colorectal cancer liver metastases； hepatectomy； preoperative selection
結直肠癌（colorectal cancer，CRC）是很多国家最常见的三大恶性肿瘤之一，约占所有恶性肿瘤的9.7%[1]。肝脏是CRC最常见的转移靶器官，也是30%～40% CRC的唯一扩散部位。CRC在初诊时约有15%～25%的病人同时合并肝脏转移（colorectal liver metastases，CRLM），但是，80%～90%却无法手术切除[2]。与异时性肝转移相比，同时性肝转移往往预后更差。与许多其他类型的恶性肿瘤不同，肝转移的存在并不完全排除CRLM的有效治疗。未经治疗的CRLM病人中位生存期和5年体生存分别为8个月和0个月[3]，同时合并肝外转移时预后更差。随着结合多学科团队（multidisciplinary team，MDT）治疗模式的持续进步，细致的病例选择和手术技术的改进和提高，手术切除CRLM改善了众多病人的长期生存。彻底的CRLM切除是唯一的和潜在的治愈性措施，完整的R0切除CRLM，其5年总体生存可达到35%～58%[4]。不幸的是，由于病人肝内或肝外转移病灶的状况，或是病人的整体功能状态，大部分的CRLM病人并不适宜手术治疗。CRLM病人的手术指征在不断的修订和扩展，过去的手术禁忌证受到越来越多的挑战[5]。为进一步提高生存率，至关重要的是严格选择适合手术的病人，使这些病人能从一个较大的创伤性治疗中受益。
1 可切除性CRLM的影像学判断
影像学技术可用于判别原发病变和转移灶的特性，并为手术提供依据。CT（computed tomography）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及正电子发射计算机断层扫描（positron emission computed tomography，PET）等影像学检查不仅能够提供重要的初步诊断信息，并可对原发肿瘤进行临床准确分期。CT评估肿瘤分期的准确性较好，但当原发肿瘤侵犯浆膜，或出现淋巴结转移时，其准确性会有一定程度的下降。MRI能够提供结直肠癌肿瘤壁内侵润深度，肠系膜是否受侵犯，盆腔是否受累及淋巴结转移等局部特性的重要信息，对制定手术方案非常重要[6]。而对CRLM病人来说，术前影像学研究更需要明确肝转移灶的特征，确定有无淋巴结和腹膜受累及其他部位的血行播散。 1.1 超声造影
尽管超声在手术前的分期或病人的选择上有其局限性，但是随着超声成像设备及超声对比剂的发展应用，超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）提高了超声检出肝转移病变的敏感性和特异性，在肝脏局灶性病变的鉴别诊断中已成为重要的术前诊断工具[7]。姬军军等[8]的研究提示对于CT增强扫描怀疑为乏血供的肝转移瘤病人，尤其是单发转移瘤，CEUS检查对临床诊断和治疗有很大帮助。CEUS可以通过评价病变微循环和组织血流的灌注，实时显示组织的血供模式，不仅可以提供病灶在不同时期血供的变化特点，而且能够显示同一时期强化模式的实时变化，大大提高了肝脏局灶性病变的诊断潜能。超声诊断的另一个优点是造影剂的安全性，即无肝、肾或心脏毒性。
1.2 多排螺旋CT
多排螺旋CT（multi-row detector computer tomography，MDCT）是检查和确诊肝转移的常用影像学检查方法，有研究显示，MDCT诊断直径>20 mm肝脏转移瘤的敏感度为97.0%，诊断10～20 mm转移瘤的敏感度为72.0%，而诊断直径<10 mm转移瘤的敏感度最低可降至只有16.0%[9]。因此，CT诊断及鉴别诊断直径<10 mm的病灶仍存在局限性。特别是经辅助或新辅助化疗后，病人肝脏可能出现脂肪变，转移瘤与周围肝脏实质间密度差减少，在脂肪浸润的背景下，CT检测肝脏病变往往不如MRI，此时MDCT漏诊率可高达83.3%[10]。不仅如此，由于形态和密度的交叠，仅凭MDCT鉴别诊断良恶性肝脏结节或肿块存在一定的困难。有研究提示使用腹部造影增强扫描（contrast enhancement computed tomography，CECT）具有68%～91%的检出率，然而，另一个不容忽视的局限性是需要高辐射剂量[11]。
1.3 MRI
MRI增强较CT增强敏感度更高，近年来已成为临床一线诊断CRLM的方法。MRI诊断肝脏转移瘤的敏感度为91.0%～97.0%，显著高于MDCT的71.0%～73.5%[12]。相关Meta分析显示，针对<10 mm的肝脏转移瘤，MRI平均检出率为60.2%，显著高于MDCT[13]。MDCT与增强扫描MRI鉴别诊断良恶性肝脏结节的特异度分别为67.0%～77.3%和81.0%～97.5%[14]。尽管同样存在形态学以及信号交叠，但是，MRI多种成像方法为鉴别组织间差异可提供更多有价值的信息。对于肝内病灶、特别是小于10 mm的肝内微小病灶，如小血管瘤、囊肿及转移瘤的鉴别诊断，MRI增强诊断准确性优于CT增强，可达91%[15]。而对小于10 mm的肝转移瘤特异性肝脏的MRI检查而言，采用钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）为对比剂比常规对比剂发现肝脏转移灶的敏感度更高（95% vs 87%）[16]。一项Meta分析比较了F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（F-FDG PET）、MRI和CT对CRLM的检测准确度，结果显示MRI比起其他两种检测方法具有更大优势，特别是在转移病灶直径<10 mm时，其敏感度和特异度分别可达到80%～88%和93%～97%[13]。而利用弥散加权成像（diffusion weighted image，DWI）结合增强对比剂Gd-EOB-DTPA能进一步提高对CRLM病人诊断的敏感度和特异度。一项研究显示，Gd-EOB-DTPA诊断肝脏转移瘤的敏感度、特异度及准确率分别为93%、95%和98%，Gd-EOBDTPA增强MRI更将<10 mm肝脏转移瘤的诊断敏感度提高到93%。与单独Gd-EOB-DTPA增强MRI相比，联合DW-MRI检出肝脏转移瘤的敏感度达90.5%～97%，特异度达95%～100%[17]。即便针对直径<10 mm的转移瘤，该方法诊断特异度同样可高达100%。从目前的临床研究中数据显示肝脏MRI对肝脏转移瘤的诊断优于CT、FDG-PET/CT，因此，NCCN指南推荐结直肠癌肝脏转移瘤的影像学评估首选MRI。国际肝胆胰协会（IHPBA）在最近的专家共识中表示，MRI结合GdEOB-DTPA延迟成像和DWI用于检测肝脏病变表现最好，特别是针对那些小于10 mm的病灶[18]，这对脂肪肝或化療引起肝损的病人则更有诊断及鉴别价值[10]。
1.4 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描
氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDGPET）作为一种成像技术，对许多肿瘤性疾病可以提供独特的分子和代谢信息。Maffione等[19]发现：①18FDG PET/CT检测肝脏病变的准确性为93%，但在鉴别病变性质时，其准确性有所降低（敏感性为60%，特异性为79%）；②与MRI和CT相比，PET敏感性相对较低，但其特异性较高；③PET特别重要的优势是诊断肝外转移。PET可用于伴有转移性疾病的患者的分期和再分期，尤其对定位复发的位置和辅助手术规划。FDGPET/CT既能评估结直肠癌肝内转移，也能较准确地诊断肝外转移，诊断结直肠癌腹腔内转移首选FDGPET/CT，它可以用来检测常规影像学方法难以发现的隐匿性转移灶。经PET成像技术有平均32%的肝外转移发现率，因此，大量病人随后的治疗策略和方法被中止或修改。当肝内转移灶大于10 mm时，PET的敏感度达到78%～95%。但由于空间分辨率较低，加之肝脏实质对于18F-氟代脱氧葡萄糖的不均匀吸收，PET/CT难于发现直径<10 mm肝脏转移瘤，其敏感度显著下降[20]。正因为FDG-PET/CT的假阳性与假阴性逐渐被人们认识，特别是对小于10 mm的肝脏转移灶更易发生假阴性，所以，FDG-PET/CT是诊断CRLM的临床二线推荐[21-22]。
2 全身及肝脏因素的术前评估 病人的一般情况必须在决定切除CRLM前进行全面评估，如年龄、合并症、麻醉的耐受性等，这些与全麻腹部手术的术前评估相同。除对肝转移灶的可切除性进行影像学等的评估外，对肝脏本身的状况也是必须考虑的因素。与原发性肝癌不同，CRLM合并肝硬化/不健康肝的发生率较低。计划切除时保留足够的预期剩余肝（future liver remnant，FLR）是关键，计算FLR是选择病人的一个关键因素，需要特别注意的是不充足的FLR是肝切除术后早期肝功能衰竭的主要原因。FLR不足的病人甚至有可能发生小肝综合征（small for size syndrome，SFSS），不及时发现并处理将面临极高的死亡风险[23]。肝体积测量通常可通过CT计算，具有可重复性和较高的准确性，另一种测量FLR功能的较常用的方法是吲哚菁绿（ICG）清除率。预估FLR再生能力的另一个常用方法是评估对门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）的反应能力。尽管肝脏在PVE后继续肥厚，肥厚的反应多数发生在最初的3周，其中最低5%的肥大度被认为是可以接受的。因为，肝硬化时40%的FLR是可以接受的，切除术后需要关注的是肝硬化肝功能受损的恢复。因此，当FLR≤40%时，可以尝试先行PVE。如果肝脏在PVE后仍然不肥大，应禁用手术切除大部分肝脏[23]。
当初诊肝转移病变不能手术切除时，化疗被视为“转化诱导”治疗，可使部分不能手术切除的病灶转化为可手术切除。术前化疗对肝实质的影响，反过来又增加了术后并发症的风险。肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，SOS）与奥沙利铂的使用有关，以前称为静脉闭塞性疾病，而伊立替康可导致化疗相关性脂肪性肝炎（chemotherapy associated steatohepatitis，CASH）[24]。分子生物学的研究表明血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可激活凝血途径，导致SOS的发生，从而支持临床观察到的贝伐单抗和阿司匹林对SOS的预防作用[25]。虽然一个健康的肝脏最少可以保留20%的FLR，但是，化疗引起的肝损伤或肝硬化应根据疾病的严重程度，要求分别保留30%和40%或更多FLR。
虽然病毒性肝炎本身并不会引起术后的肝损伤，但它可通过阻断IL-6的上升，导致肝脏的再生障碍。非酒精性脂肪性肝炎，而不是简单的脂肪变性，也与术后恢复的过程相关，因为它会增加全身的及肝脏相关的并发症发生率。门静脉高压症的程度也应该在术前进行评估，如梯度大于10 mmHg，会增加手术并发症和降低生存率[23]。
3 肝转移病灶的R0切除
切除肝转移病灶是CRLM唯一的潜在治愈方法，遗憾的是，小于25%的病人有可能成为手术治疗的候选对象。1986年Ekberg等[26]要求CRLM手术需符以下条件：最多三个肝脏病灶，达到10 mm切缘的能力和无肝外转移。从那时起，大多数的指征受到了挑战，手术治疗的标准不断被修订和扩展[5]。CRLM病人往往因为肝转移灶位置较深、转移灶数目较多等原因而不宜切除，而保留肝实质的肝切除方式（parenchymal-sparing hepatectomy，PSH）增加了直接手术治疗CRLM的机会[27]。国内的共识认为肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响CRLM病人是否适宜手术的单一决定因素[28]。扩大可切除标准的根本目的在于尽可能多地增加可切除病人的数量。对于原本可能不可切的病人，扩大可切除标准需要增加/保留FLR的体积，联合多种辅助治疗手段可以缩小肿瘤的大小，例如传统二步肝切除联合门静脉栓塞术/门静脉结扎术（portal vein embolization/portal vein ligation，PVE/PVL），联合肝脏劈离及门静脉结扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）扩大了手术治疗CRLM的范围[29] 。需要满足接受手术切除的CRLM，其局部要求是必须达到预期的切缘阴性（R0），同时保持足够的FLR及足够的血流出入和胆道引流。因此，如果不考虑其他的临床相关因素，备选手术治疗的病人必需有一个可接受的肝功能容量，技术上可切除的并局限在肝脏的转移灶、区域淋巴结和/或肺转移。
肝转移灶的切缘有很长时间的争论，虽然亚厘米级的边缘是可以接受的，但是多数研究者强调最佳切缘至少應为10 mm[30]。Sadot等[31]对1992年至2012年间2 368例获完整切除的CRLM病人的肝转移灶切缘宽度与总生存时间的关系进行了研究，中位随访时间55个月，结果提示：切缘分别为0 mm（R1切除）、0.1～0.9 mm、1～9 mm和≥10 mm的四组病人，其相对应的中位总生存时间分别为32个月、40个月、53个月和56个月（P<0.001）。与R1切除病人的相比，R0切除的任何切缘宽度，其总生存时间均有延长（P<0.05）。将其他所有的临床病理与相关预后因素进行调整后，切缘与总生存时间的关系仍然显著，因此，切缘宽度是影响总生存时间的独立因素。Are等[32]分析了在单一机构接受CRLM肝切除的1 019例病人的转移灶切缘与预后的相关性，比较了切缘>10 mm组与1～10 mm组（55个月，42个月，P<0.01）及1～10 mm组与切缘阳性组（42个月，30个月，P<0.01）的中位生存时间，单因素分析显示两组之间中位生存时间的差异均有统计学意义，在调整后的多危因素分析中，切缘<10 mm时仍然具有统计学差异（P<0.01）。这项研究表明，保证切缘>10 mm是最佳的选择，也是预测CRLM肝切除预后的一个独立因素。诚然，如果可以达到R0切除，手术的疗效是明确的。但是也有一些研究报告提示，只要达到R0切除，总体生存、无病生存或复发均不受切缘宽度的影响，因为从实现保存肝脏体积和功能的重要性出发，可以接受的切缘甚至可缩窄至1 mm或更少。但是，这会导致CRLM初始切除后58%～78%的病人发生复发，而且几乎50%是在肝内。影响手术决策和切除的潜能取决于FLR，第一次手术切除时尽可能多的保留肝脏体积，这样可以使发生复发时有更多的治疗选择[33]。 4 同时性结直肠癌肝转移合并肝外转移的外科治疗
23%～38%的CRLM病人在术前合并或在肝转移灶切除术后的随访过程中最终发生肝外转移（extrahepatic disease，EHD），EHD影响病人的预后。肺转移是CRC肝外转移的最常见类型，然而，肺转移却是最有可能手术切除的EHD[34]。如果病人的肝转移和肺转移都能预期达到R0切除，选择性CRLM病人行肝转移和肺转移灶切除，其5年生存率约为40%[35]。Hadden等[1]的综述中比较了CRLM和EHD的肺、腹膜及淋巴结切除的总体生存结果，三者分别为42个月、29个月和25个月。肝门部淋巴结切除的意义在于避免未来梗阻性黄疸，肝门淋巴结转移的病人，其生存优于主动脉或腹腔淋巴结转移[36]。由于手术相关的并发症发生率高和预后较差，腹膜后淋巴结切除术应避免。纵隔淋巴结受累是一个预后不良因素，合并腹腔及腹主动脉旁淋巴结转移的患者往往不考虑切除CRLM。
5 结论
结直肠癌肝转移的手术切除可以使严格选择的病人受益，并明显改善生存。影像学技术可用于判别病变的特性，并为手术提供依据。满足手术切除的同时性CRLM，要求根治性切除原发病灶和R0切除已知的全部肝转移灶，同时保持足够的预期剩余肝脏。CRLM可切除性的标准正不断扩大和修订，而严格选择可能从手术中受益最大的病人至关重要。随着结合多学科团队治疗模式的持续进步，影像学辅助下细致的病例选择和手术技术和策略的改进，可以延长CRLM病人生存。
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关键词 结直肠癌肝转移 肝切除术 术前选择
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ABSTRACT Selected patients of colorectal liver metastases （CRLM） can be benefited from hepatectomy and its survival rate can be significantly improved. Unfortunately， only 10% to 20% of CRLM patients are candidates for resection， thus preoperative selection of patients for surgical treatment is essential. The imaging technique can be used to judge the characteristics of the lesions and provide the basis for the operation. To meet the surgical resection of the simultaneous CRLM， a radical resection of the primary lesion and R0 resection of all known liver metastases are required， while the future liver remnant（FLR） is a crucial factor in patient selection. The presence of limited and resectable extrahepatic metastases is no longer a surgical contraindication in patients with CRLM. In this review， we explore the preoperative selection of patients with colorectal liver metastases for hepatectomy and the related factors to be considered before the operation.
KEy WORDS colorectal cancer liver metastases； hepatectomy； preoperative selection
結直肠癌（colorectal cancer，CRC）是很多国家最常见的三大恶性肿瘤之一，约占所有恶性肿瘤的9.7%[1]。肝脏是CRC最常见的转移靶器官，也是30%～40% CRC的唯一扩散部位。CRC在初诊时约有15%～25%的病人同时合并肝脏转移（colorectal liver metastases，CRLM），但是，80%～90%却无法手术切除[2]。与异时性肝转移相比，同时性肝转移往往预后更差。与许多其他类型的恶性肿瘤不同，肝转移的存在并不完全排除CRLM的有效治疗。未经治疗的CRLM病人中位生存期和5年体生存分别为8个月和0个月[3]，同时合并肝外转移时预后更差。随着结合多学科团队（multidisciplinary team，MDT）治疗模式的持续进步，细致的病例选择和手术技术的改进和提高，手术切除CRLM改善了众多病人的长期生存。彻底的CRLM切除是唯一的和潜在的治愈性措施，完整的R0切除CRLM，其5年总体生存可达到35%～58%[4]。不幸的是，由于病人肝内或肝外转移病灶的状况，或是病人的整体功能状态，大部分的CRLM病人并不适宜手术治疗。CRLM病人的手术指征在不断的修订和扩展，过去的手术禁忌证受到越来越多的挑战[5]。为进一步提高生存率，至关重要的是严格选择适合手术的病人，使这些病人能从一个较大的创伤性治疗中受益。
1 可切除性CRLM的影像学判断
影像学技术可用于判别原发病变和转移灶的特性，并为手术提供依据。CT（computed tomography）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及正电子发射计算机断层扫描（positron emission computed tomography，PET）等影像学检查不仅能够提供重要的初步诊断信息，并可对原发肿瘤进行临床准确分期。CT评估肿瘤分期的准确性较好，但当原发肿瘤侵犯浆膜，或出现淋巴结转移时，其准确性会有一定程度的下降。MRI能够提供结直肠癌肿瘤壁内侵润深度，肠系膜是否受侵犯，盆腔是否受累及淋巴结转移等局部特性的重要信息，对制定手术方案非常重要[6]。而对CRLM病人来说，术前影像学研究更需要明确肝转移灶的特征，确定有无淋巴结和腹膜受累及其他部位的血行播散。 1.1 超声造影
尽管超声在手术前的分期或病人的选择上有其局限性，但是随着超声成像设备及超声对比剂的发展应用，超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）提高了超声检出肝转移病变的敏感性和特异性，在肝脏局灶性病变的鉴别诊断中已成为重要的术前诊断工具[7]。姬军军等[8]的研究提示对于CT增强扫描怀疑为乏血供的肝转移瘤病人，尤其是单发转移瘤，CEUS检查对临床诊断和治疗有很大帮助。CEUS可以通过评价病变微循环和组织血流的灌注，实时显示组织的血供模式，不仅可以提供病灶在不同时期血供的变化特点，而且能够显示同一时期强化模式的实时变化，大大提高了肝脏局灶性病变的诊断潜能。超声诊断的另一个优点是造影剂的安全性，即无肝、肾或心脏毒性。
1.2 多排螺旋CT
多排螺旋CT（multi-row detector computer tomography，MDCT）是检查和确诊肝转移的常用影像学检查方法，有研究显示，MDCT诊断直径>20 mm肝脏转移瘤的敏感度为97.0%，诊断10～20 mm转移瘤的敏感度为72.0%，而诊断直径<10 mm转移瘤的敏感度最低可降至只有16.0%[9]。因此，CT诊断及鉴别诊断直径<10 mm的病灶仍存在局限性。特别是经辅助或新辅助化疗后，病人肝脏可能出现脂肪变，转移瘤与周围肝脏实质间密度差减少，在脂肪浸润的背景下，CT检测肝脏病变往往不如MRI，此时MDCT漏诊率可高达83.3%[10]。不仅如此，由于形态和密度的交叠，仅凭MDCT鉴别诊断良恶性肝脏结节或肿块存在一定的困难。有研究提示使用腹部造影增强扫描（contrast enhancement computed tomography，CECT）具有68%～91%的检出率，然而，另一个不容忽视的局限性是需要高辐射剂量[11]。
1.3 MRI
MRI增强较CT增强敏感度更高，近年来已成为临床一线诊断CRLM的方法。MRI诊断肝脏转移瘤的敏感度为91.0%～97.0%，显著高于MDCT的71.0%～73.5%[12]。相关Meta分析显示，针对<10 mm的肝脏转移瘤，MRI平均检出率为60.2%，显著高于MDCT[13]。MDCT与增强扫描MRI鉴别诊断良恶性肝脏结节的特异度分别为67.0%～77.3%和81.0%～97.5%[14]。尽管同样存在形态学以及信号交叠，但是，MRI多种成像方法为鉴别组织间差异可提供更多有价值的信息。对于肝内病灶、特别是小于10 mm的肝内微小病灶，如小血管瘤、囊肿及转移瘤的鉴别诊断，MRI增强诊断准确性优于CT增强，可达91%[15]。而对小于10 mm的肝转移瘤特异性肝脏的MRI检查而言，采用钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）为对比剂比常规对比剂发现肝脏转移灶的敏感度更高（95% vs 87%）[16]。一项Meta分析比较了F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（F-FDG PET）、MRI和CT对CRLM的检测准确度，结果显示MRI比起其他两种检测方法具有更大优势，特别是在转移病灶直径<10 mm时，其敏感度和特异度分别可达到80%～88%和93%～97%[13]。而利用弥散加权成像（diffusion weighted image，DWI）结合增强对比剂Gd-EOB-DTPA能进一步提高对CRLM病人诊断的敏感度和特异度。一项研究显示，Gd-EOB-DTPA诊断肝脏转移瘤的敏感度、特异度及准确率分别为93%、95%和98%，Gd-EOBDTPA增强MRI更将<10 mm肝脏转移瘤的诊断敏感度提高到93%。与单独Gd-EOB-DTPA增强MRI相比，联合DW-MRI检出肝脏转移瘤的敏感度达90.5%～97%，特异度达95%～100%[17]。即便针对直径<10 mm的转移瘤，该方法诊断特异度同样可高达100%。从目前的临床研究中数据显示肝脏MRI对肝脏转移瘤的诊断优于CT、FDG-PET/CT，因此，NCCN指南推荐结直肠癌肝脏转移瘤的影像学评估首选MRI。国际肝胆胰协会（IHPBA）在最近的专家共识中表示，MRI结合GdEOB-DTPA延迟成像和DWI用于检测肝脏病变表现最好，特别是针对那些小于10 mm的病灶[18]，这对脂肪肝或化療引起肝损的病人则更有诊断及鉴别价值[10]。
1.4 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描
氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDGPET）作为一种成像技术，对许多肿瘤性疾病可以提供独特的分子和代谢信息。Maffione等[19]发现：①18FDG PET/CT检测肝脏病变的准确性为93%，但在鉴别病变性质时，其准确性有所降低（敏感性为60%，特异性为79%）；②与MRI和CT相比，PET敏感性相对较低，但其特异性较高；③PET特别重要的优势是诊断肝外转移。PET可用于伴有转移性疾病的患者的分期和再分期，尤其对定位复发的位置和辅助手术规划。FDGPET/CT既能评估结直肠癌肝内转移，也能较准确地诊断肝外转移，诊断结直肠癌腹腔内转移首选FDGPET/CT，它可以用来检测常规影像学方法难以发现的隐匿性转移灶。经PET成像技术有平均32%的肝外转移发现率，因此，大量病人随后的治疗策略和方法被中止或修改。当肝内转移灶大于10 mm时，PET的敏感度达到78%～95%。但由于空间分辨率较低，加之肝脏实质对于18F-氟代脱氧葡萄糖的不均匀吸收，PET/CT难于发现直径<10 mm肝脏转移瘤，其敏感度显著下降[20]。正因为FDG-PET/CT的假阳性与假阴性逐渐被人们认识，特别是对小于10 mm的肝脏转移灶更易发生假阴性，所以，FDG-PET/CT是诊断CRLM的临床二线推荐[21-22]。
2 全身及肝脏因素的术前评估 病人的一般情况必须在决定切除CRLM前进行全面评估，如年龄、合并症、麻醉的耐受性等，这些与全麻腹部手术的术前评估相同。除对肝转移灶的可切除性进行影像学等的评估外，对肝脏本身的状况也是必须考虑的因素。与原发性肝癌不同，CRLM合并肝硬化/不健康肝的发生率较低。计划切除时保留足够的预期剩余肝（future liver remnant，FLR）是关键，计算FLR是选择病人的一个关键因素，需要特别注意的是不充足的FLR是肝切除术后早期肝功能衰竭的主要原因。FLR不足的病人甚至有可能发生小肝综合征（small for size syndrome，SFSS），不及时发现并处理将面临极高的死亡风险[23]。肝体积测量通常可通过CT计算，具有可重复性和较高的准确性，另一种测量FLR功能的较常用的方法是吲哚菁绿（ICG）清除率。预估FLR再生能力的另一个常用方法是评估对门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）的反应能力。尽管肝脏在PVE后继续肥厚，肥厚的反应多数发生在最初的3周，其中最低5%的肥大度被认为是可以接受的。因为，肝硬化时40%的FLR是可以接受的，切除术后需要关注的是肝硬化肝功能受损的恢复。因此，当FLR≤40%时，可以尝试先行PVE。如果肝脏在PVE后仍然不肥大，应禁用手术切除大部分肝脏[23]。
当初诊肝转移病变不能手术切除时，化疗被视为“转化诱导”治疗，可使部分不能手术切除的病灶转化为可手术切除。术前化疗对肝实质的影响，反过来又增加了术后并发症的风险。肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，SOS）与奥沙利铂的使用有关，以前称为静脉闭塞性疾病，而伊立替康可导致化疗相关性脂肪性肝炎（chemotherapy associated steatohepatitis，CASH）[24]。分子生物学的研究表明血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可激活凝血途径，导致SOS的发生，从而支持临床观察到的贝伐单抗和阿司匹林对SOS的预防作用[25]。虽然一个健康的肝脏最少可以保留20%的FLR，但是，化疗引起的肝损伤或肝硬化应根据疾病的严重程度，要求分别保留30%和40%或更多FLR。
虽然病毒性肝炎本身并不会引起术后的肝损伤，但它可通过阻断IL-6的上升，导致肝脏的再生障碍。非酒精性脂肪性肝炎，而不是简单的脂肪变性，也与术后恢复的过程相关，因为它会增加全身的及肝脏相关的并发症发生率。门静脉高压症的程度也应该在术前进行评估，如梯度大于10 mmHg，会增加手术并发症和降低生存率[23]。
3 肝转移病灶的R0切除
切除肝转移病灶是CRLM唯一的潜在治愈方法，遗憾的是，小于25%的病人有可能成为手术治疗的候选对象。1986年Ekberg等[26]要求CRLM手术需符以下条件：最多三个肝脏病灶，达到10 mm切缘的能力和无肝外转移。从那时起，大多数的指征受到了挑战，手术治疗的标准不断被修订和扩展[5]。CRLM病人往往因为肝转移灶位置较深、转移灶数目较多等原因而不宜切除，而保留肝实质的肝切除方式（parenchymal-sparing hepatectomy，PSH）增加了直接手术治疗CRLM的机会[27]。国内的共识认为肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响CRLM病人是否适宜手术的单一决定因素[28]。扩大可切除标准的根本目的在于尽可能多地增加可切除病人的数量。对于原本可能不可切的病人，扩大可切除标准需要增加/保留FLR的体积，联合多种辅助治疗手段可以缩小肿瘤的大小，例如传统二步肝切除联合门静脉栓塞术/门静脉结扎术（portal vein embolization/portal vein ligation，PVE/PVL），联合肝脏劈离及门静脉结扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）扩大了手术治疗CRLM的范围[29] 。需要满足接受手术切除的CRLM，其局部要求是必须达到预期的切缘阴性（R0），同时保持足够的FLR及足够的血流出入和胆道引流。因此，如果不考虑其他的临床相关因素，备选手术治疗的病人必需有一个可接受的肝功能容量，技术上可切除的并局限在肝脏的转移灶、区域淋巴结和/或肺转移。
肝转移灶的切缘有很长时间的争论，虽然亚厘米级的边缘是可以接受的，但是多数研究者强调最佳切缘至少應为10 mm[30]。Sadot等[31]对1992年至2012年间2 368例获完整切除的CRLM病人的肝转移灶切缘宽度与总生存时间的关系进行了研究，中位随访时间55个月，结果提示：切缘分别为0 mm（R1切除）、0.1～0.9 mm、1～9 mm和≥10 mm的四组病人，其相对应的中位总生存时间分别为32个月、40个月、53个月和56个月（P<0.001）。与R1切除病人的相比，R0切除的任何切缘宽度，其总生存时间均有延长（P<0.05）。将其他所有的临床病理与相关预后因素进行调整后，切缘与总生存时间的关系仍然显著，因此，切缘宽度是影响总生存时间的独立因素。Are等[32]分析了在单一机构接受CRLM肝切除的1 019例病人的转移灶切缘与预后的相关性，比较了切缘>10 mm组与1～10 mm组（55个月，42个月，P<0.01）及1～10 mm组与切缘阳性组（42个月，30个月，P<0.01）的中位生存时间，单因素分析显示两组之间中位生存时间的差异均有统计学意义，在调整后的多危因素分析中，切缘<10 mm时仍然具有统计学差异（P<0.01）。这项研究表明，保证切缘>10 mm是最佳的选择，也是预测CRLM肝切除预后的一个独立因素。诚然，如果可以达到R0切除，手术的疗效是明确的。但是也有一些研究报告提示，只要达到R0切除，总体生存、无病生存或复发均不受切缘宽度的影响，因为从实现保存肝脏体积和功能的重要性出发，可以接受的切缘甚至可缩窄至1 mm或更少。但是，这会导致CRLM初始切除后58%～78%的病人发生复发，而且几乎50%是在肝内。影响手术决策和切除的潜能取决于FLR，第一次手术切除时尽可能多的保留肝脏体积，这样可以使发生复发时有更多的治疗选择[33]。 4 同时性结直肠癌肝转移合并肝外转移的外科治疗
23%～38%的CRLM病人在术前合并或在肝转移灶切除术后的随访过程中最终发生肝外转移（extrahepatic disease，EHD），EHD影响病人的预后。肺转移是CRC肝外转移的最常见类型，然而，肺转移却是最有可能手术切除的EHD[34]。如果病人的肝转移和肺转移都能预期达到R0切除，选择性CRLM病人行肝转移和肺转移灶切除，其5年生存率约为40%[35]。Hadden等[1]的综述中比较了CRLM和EHD的肺、腹膜及淋巴结切除的总体生存结果，三者分别为42个月、29个月和25个月。肝门部淋巴结切除的意义在于避免未来梗阻性黄疸，肝门淋巴结转移的病人，其生存优于主动脉或腹腔淋巴结转移[36]。由于手术相关的并发症发生率高和预后较差，腹膜后淋巴结切除术应避免。纵隔淋巴结受累是一个预后不良因素，合并腹腔及腹主动脉旁淋巴结转移的患者往往不考虑切除CRLM。
5 结论
结直肠癌肝转移的手术切除可以使严格选择的病人受益，并明显改善生存。影像学技术可用于判别病变的特性，并为手术提供依据。满足手术切除的同时性CRLM，要求根治性切除原发病灶和R0切除已知的全部肝转移灶，同时保持足够的预期剩余肝脏。CRLM可切除性的标准正不断扩大和修订，而严格选择可能从手术中受益最大的病人至关重要。随着结合多学科团队治疗模式的持续进步，影像学辅助下细致的病例选择和手术技术和策略的改进，可以延长CRLM病人生存。
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