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摘要：视觉假体的研究为视网膜退行性病变导致的失明或渐近失明的患者带来福音。现已经可以为佩戴视觉假体的患者提供部分视力。如何提高其分辨率是目前生物医学工程领域的研究热点。作为其关键组成部分，人工眼电极的研究可以为提高视觉假体分辨率提供至关重要的依据。本文就人工眼电极的研究背景、制作工艺、物理参数及特性等方面做了较为全面的综述。
关键词：人工眼电极 制作工艺 视网膜电极 物理参数 物理特性 分辨率
1 背景
临床上，视网膜色素变性（RP）和年龄相关性黄斑变性（AMD）为两种常见的致盲性眼病。其主要都是由缺失感光细胞导致视网膜退化引起的，主要表现为慢性进行性视野缺失。目前，潜在的治疗方法包括：通过基因疗法延长感光细胞的寿命、药物治疗、膳食补充和使用抗氧化剂等；然而，一旦感光细胞死亡，这些治疗方法都不再可行。其他的试验方法着眼于替代感觉神经元。这些方法包括感光细胞和造血干细胞移植，细胞修饰，视网膜重塑。尽管在这些领域的取得了一些进展，但是没有有效的治疗方法。有研究表明，虽然视网膜外层感官细胞缺失，但内层的细胞仍是完整的，通过这些细胞的电刺激，仍可感知光。这一发现为研究生物电子眼植入物即视网膜假体提供了动机。全世界进行的几组临床试验中，受试者与植入物可以检测光和执行视觉引导的任务。现已有患者携带商业化的视觉假体，如The Argus II，据报道这款视觉假体于2013年11月被美国食品和药物管理局（FDA）批准临床使用了。这也足以说明对视网膜变性疾病可以通过人工视觉假体对视网膜或者视神经进行电刺激的方式使失明或濒于失明的患者重新获得部分有用视力。植入物假体代替退化或者消失的视网膜细胞接收外界光信息后，转换成生物电信号，刺激并激活视网膜神经细胞，然后经视神经将电信号传至。大脑视觉中枢，从而形成完整的视觉通路[1]。在视觉假体的研究上，如何提高其分辨率仍然是研究者们面临的一大挑战。
人工眼电极，作为视网膜假体的关键组成部分之一，其研究对提高视觉假体的分辨率有着至关作用。人工眼电极又称视网膜电极，作为植入电极，以阵列形式植入时除了对其柔韧性及排列的考虑外，其制造工艺及物理参数、特性等在眼内环境下的表现都有可能与视觉假体的分辨率相关。现对现有人工眼电极做综述。
2 制造工艺
视网膜电极制造时目前主要以聚酰亚胺（Polyimide）和聚对二甲苯（Parylene）两种材料为柔性衬底，基于其良好的介电常数、介电损耗、吸水性和生物相容性等优点。人工眼电极的制作多基于MEMS技术。首先，在硅片上沉积一层铝作为牺牲层，旋涂，构图和固化第一层衬底材料（如聚酰亚胺等），接着溅射和剥离电极材料层（如Au、Pt等），然后旋涂、构图和固化的第二层衬底材料，最后从硅电极释放[2]。现采用的传统的电极制作工艺的流程大体一致，但电极制作中仍有些技术不成熟，如铂铱合金和氧化铱图层难以附着，电极表层粗糙度难以控制等。在同一条件下制作的电极，测试时会表现出不同的物理特性参数，如电极表层粗糙度不同会导致电极实际表面积与理想面积不同，从而影响电极的阻抗值。
3 物理参数及特性
3.1 电极物理参数
人工眼电极的物理参数包括电极材料、大小及电极间间距等。电极材料的选择，主要着眼于植入生物体内后的组织贴合性和耐久性，常用的有金（Au）、铂（Pt）、铂铱合金（Pt-Ir）、氧化铱（IrOx）、氮化钛（TixNy）等，也有一些使用硅、碳纳米管或者导电银胶、导电聚合物作为电极导电材料的。理想的电极材料在承受较高电荷密度的同时，还要避免发生不可逆的电化学反应，包括金属的腐蚀和溶解、气体逸出和产生有毒化学物质。研究表明，铂、铱和铂铱合金相对其他材料具有更高的电容，因而常被用于制作长期植入的神经刺激电极，其中较为常用的视网膜电极材料为铂，制作工艺相对较为成熟，稳定性较好。电极材料的选择对电极的物理特性具有决定性的影响，对整个视觉假体的系统也提出不同的控制参数要求。人工眼电极阵列要求电极本身具有同一频率下较低电阻值，较高电荷储存能力和注入能力及生物安全性。
3.2 电极物理特性
人工眼电极物理特性检测采用体外检测和体内检测两种方式。在体外检测适合做植入的情况下，基于动物模型和视觉电生理做体内测试。
人工眼电极的体外检测多采用三电极的电化学检测系统[2]。三电极系统，除被测电极外，通常包含一个铂电极作对电极，一个Ag/AgCl电极做参考电极。测试时，三个电极同时置于与眼内液体环境PH值相同的磷酸缓冲液（PBS）或生理盐水（NaCl）中。通过电化学阻抗谱、循环伏安法、瞬时电势测量的方法，分析计算出电机的电化学阻抗值、相位角区间、电荷储存能力及电荷注入能力，根据动物的视觉通路的刺激阈值初步判定是否适合做刺激电极，同时确定电极的安全电压、电流范围，微电极植入后的电刺激提供参考依据。
人工眼电极做体内植入时，按植入位置不同，分为视网膜上，脉络膜上和视神经插入。电极植入后，通过刺激植入的刺激眼电极，由视觉皮层的记录电极记录视觉皮层的响应信号。通过对采集信号分析比较电极的性能时，通常有时间特性分析和空间特性分析两种方法。时间特性分析包括响应信号的幅值、响应频率、刺激阈值及响应延时等参数的分析；空间分析多采用视网膜在视觉皮层的映射的区域位置、大小等进行分析。
4 总结及展望
通过微传感技术、材料科学和电化学制作工艺等多方学科的交叉合作，人工眼电极作为人机接口，人工视觉假体的核心组成部分，其研究对于视网膜假体分辨率的提高提供有效依据。尽管人工眼电极阵列的设计、电极制作工艺、与生物组织的贴合度及刺激条件的参数控制匹配等方面还有待完善，但是视觉修复的研究在近几十年里取得了各方面的突破性进展，我们相信视网膜假体的研究在各相关领域研究者的不断努力和合作下，一定能够帮助病人使其视力恢复得更好，很好地投入正常生活学习工作中。
参考文献
1. Zrenner E， Bartz-Schmidt KU， Benav H， Besch D， Bruckmann A， Gabel VP， Gekeler F， Greppmaier U， Harscher A， Kibbel S， Koch J， Kusnyerik A， Peters T， Stingl K， Sachs H， Stett A， Szurman P， Whilelm B，Wilke R. Subretinal electronic chips allow blind patients to read letters and combine them to words. Proc Biol Sci 278： 1489–1497， 2011.
2. Jiang X； Sui X； Lu Y； Yan Y； Zhou C； Li L； Ren Q； Chai X. In vitro and in vivo evaluation of a photosensitive polyimide thin-film microelectrode array suitable for epiretinal stimulation. J Neuroeng Rehabil. 2013.
关键词：人工眼电极 制作工艺 视网膜电极 物理参数 物理特性 分辨率
1 背景
临床上，视网膜色素变性（RP）和年龄相关性黄斑变性（AMD）为两种常见的致盲性眼病。其主要都是由缺失感光细胞导致视网膜退化引起的，主要表现为慢性进行性视野缺失。目前，潜在的治疗方法包括：通过基因疗法延长感光细胞的寿命、药物治疗、膳食补充和使用抗氧化剂等；然而，一旦感光细胞死亡，这些治疗方法都不再可行。其他的试验方法着眼于替代感觉神经元。这些方法包括感光细胞和造血干细胞移植，细胞修饰，视网膜重塑。尽管在这些领域的取得了一些进展，但是没有有效的治疗方法。有研究表明，虽然视网膜外层感官细胞缺失，但内层的细胞仍是完整的，通过这些细胞的电刺激，仍可感知光。这一发现为研究生物电子眼植入物即视网膜假体提供了动机。全世界进行的几组临床试验中，受试者与植入物可以检测光和执行视觉引导的任务。现已有患者携带商业化的视觉假体，如The Argus II，据报道这款视觉假体于2013年11月被美国食品和药物管理局（FDA）批准临床使用了。这也足以说明对视网膜变性疾病可以通过人工视觉假体对视网膜或者视神经进行电刺激的方式使失明或濒于失明的患者重新获得部分有用视力。植入物假体代替退化或者消失的视网膜细胞接收外界光信息后，转换成生物电信号，刺激并激活视网膜神经细胞，然后经视神经将电信号传至。大脑视觉中枢，从而形成完整的视觉通路[1]。在视觉假体的研究上，如何提高其分辨率仍然是研究者们面临的一大挑战。
人工眼电极，作为视网膜假体的关键组成部分之一，其研究对提高视觉假体的分辨率有着至关作用。人工眼电极又称视网膜电极，作为植入电极，以阵列形式植入时除了对其柔韧性及排列的考虑外，其制造工艺及物理参数、特性等在眼内环境下的表现都有可能与视觉假体的分辨率相关。现对现有人工眼电极做综述。
2 制造工艺
视网膜电极制造时目前主要以聚酰亚胺（Polyimide）和聚对二甲苯（Parylene）两种材料为柔性衬底，基于其良好的介电常数、介电损耗、吸水性和生物相容性等优点。人工眼电极的制作多基于MEMS技术。首先，在硅片上沉积一层铝作为牺牲层，旋涂，构图和固化第一层衬底材料（如聚酰亚胺等），接着溅射和剥离电极材料层（如Au、Pt等），然后旋涂、构图和固化的第二层衬底材料，最后从硅电极释放[2]。现采用的传统的电极制作工艺的流程大体一致，但电极制作中仍有些技术不成熟，如铂铱合金和氧化铱图层难以附着，电极表层粗糙度难以控制等。在同一条件下制作的电极，测试时会表现出不同的物理特性参数，如电极表层粗糙度不同会导致电极实际表面积与理想面积不同，从而影响电极的阻抗值。
3 物理参数及特性
3.1 电极物理参数
人工眼电极的物理参数包括电极材料、大小及电极间间距等。电极材料的选择，主要着眼于植入生物体内后的组织贴合性和耐久性，常用的有金（Au）、铂（Pt）、铂铱合金（Pt-Ir）、氧化铱（IrOx）、氮化钛（TixNy）等，也有一些使用硅、碳纳米管或者导电银胶、导电聚合物作为电极导电材料的。理想的电极材料在承受较高电荷密度的同时，还要避免发生不可逆的电化学反应，包括金属的腐蚀和溶解、气体逸出和产生有毒化学物质。研究表明，铂、铱和铂铱合金相对其他材料具有更高的电容，因而常被用于制作长期植入的神经刺激电极，其中较为常用的视网膜电极材料为铂，制作工艺相对较为成熟，稳定性较好。电极材料的选择对电极的物理特性具有决定性的影响，对整个视觉假体的系统也提出不同的控制参数要求。人工眼电极阵列要求电极本身具有同一频率下较低电阻值，较高电荷储存能力和注入能力及生物安全性。
3.2 电极物理特性
人工眼电极物理特性检测采用体外检测和体内检测两种方式。在体外检测适合做植入的情况下，基于动物模型和视觉电生理做体内测试。
人工眼电极的体外检测多采用三电极的电化学检测系统[2]。三电极系统，除被测电极外，通常包含一个铂电极作对电极，一个Ag/AgCl电极做参考电极。测试时，三个电极同时置于与眼内液体环境PH值相同的磷酸缓冲液（PBS）或生理盐水（NaCl）中。通过电化学阻抗谱、循环伏安法、瞬时电势测量的方法，分析计算出电机的电化学阻抗值、相位角区间、电荷储存能力及电荷注入能力，根据动物的视觉通路的刺激阈值初步判定是否适合做刺激电极，同时确定电极的安全电压、电流范围，微电极植入后的电刺激提供参考依据。
人工眼电极做体内植入时，按植入位置不同，分为视网膜上，脉络膜上和视神经插入。电极植入后，通过刺激植入的刺激眼电极，由视觉皮层的记录电极记录视觉皮层的响应信号。通过对采集信号分析比较电极的性能时，通常有时间特性分析和空间特性分析两种方法。时间特性分析包括响应信号的幅值、响应频率、刺激阈值及响应延时等参数的分析；空间分析多采用视网膜在视觉皮层的映射的区域位置、大小等进行分析。
4 总结及展望
通过微传感技术、材料科学和电化学制作工艺等多方学科的交叉合作，人工眼电极作为人机接口，人工视觉假体的核心组成部分，其研究对于视网膜假体分辨率的提高提供有效依据。尽管人工眼电极阵列的设计、电极制作工艺、与生物组织的贴合度及刺激条件的参数控制匹配等方面还有待完善，但是视觉修复的研究在近几十年里取得了各方面的突破性进展，我们相信视网膜假体的研究在各相关领域研究者的不断努力和合作下，一定能够帮助病人使其视力恢复得更好，很好地投入正常生活学习工作中。
参考文献
1. Zrenner E， Bartz-Schmidt KU， Benav H， Besch D， Bruckmann A， Gabel VP， Gekeler F， Greppmaier U， Harscher A， Kibbel S， Koch J， Kusnyerik A， Peters T， Stingl K， Sachs H， Stett A， Szurman P， Whilelm B，Wilke R. Subretinal electronic chips allow blind patients to read letters and combine them to words. Proc Biol Sci 278： 1489–1497， 2011.
2. Jiang X； Sui X； Lu Y； Yan Y； Zhou C； Li L； Ren Q； Chai X. In vitro and in vivo evaluation of a photosensitive polyimide thin-film microelectrode array suitable for epiretinal stimulation. J Neuroeng Rehabil. 2013.