游戏剧情概要

　　《杀手3》主角还是那个代号为47的光头杀手，其后脑勺上依然带着那串标志性的数字条码，用于区分这些杀手的身份。本作的主角47要对付的是一个名叫“神意密会”的神秘组织及其合伙人。
　　游戏开头，玩家所扮演的主角47与搭档卢卡斯·格雷一起被空降到迪拜的哈利法高塔，去刺杀“神意密会”的合伙人卡尔与马库斯。本作的每个暗杀剧情都不是线性叙事，刺杀的方式及地点也是多种多样，并且会对后续剧情产生影响。
　　在第一关中，格雷会引导玩家的每一步操作。47先在格雷的引导下从哈利法高塔外围的高空脚手架潜入建筑物内部，然后潜入大楼的主控机房并击晕机房员工，以获得其身份ID卡。47用这张ID卡使得格雷侵入大楼的控制系统以掌控全局。之后，47又在格雷的引导下来到大楼的最顶层，发现卡尔与马库斯正在秘密会谈。此时，会议室的大屏幕上出现格雷的图像，格雷声称要看著二人死亡。等格雷发出信号之后，47果断用AK步枪击落会议室上方的巨型吊灯，将二人砸死。然后，47逃至天台处，以降落伞撤离。
　　第二关的任务是刺杀“神意密会”的另一个合伙人卡莱尔，并获得其藏有的一份档案，该档案与“神意密会”的首领、代号为“永恒常量”有关。当时卡莱尔为了掩人耳目，正想为自己举办一场假的葬礼。47击晕一名保安，换上他的衣服混入卡莱尔的庄园。之后，47又击晕一名牧师，换上牧师的服装来到正在视察自己墓地的卡莱尔身旁，然后趁其不备将其推入墓地之中加以掩埋。

　　接着，47需要再击晕卡莱尔身旁的保镖，换上他的衣服偷偷潜入卡莱尔的办公室。那份关于“永恒常量”的档案就藏在办公室一幅画后面的保险柜中。47破解保险柜密码后盗出档案，但此时格雷那边却遭到“神意密会”的包围。47虽然伪装成“神意密会”的特种兵混了进去，但对方人多势众，只能无奈地眼睁睁看着格雷饮弹自尽。不过，格雷在临死之前提示47，要去找一位名叫奥莉维亚的人。
　　此时的“永恒常量”已经控制了47曾经所属的跨国暗杀组织——国际合同代理处ICA，并指挥ICA的杀手们在一个地下迪厅布下天罗地网。为了给格雷报仇，47单枪匹马与这些ICA杀手硬碰硬干了一场，杀掉全部杀手并找到了那个叫奥莉维亚的人。她告诉47从卡莱尔那里偷来的档案是没用的，必须捣毁“神意密会”控制下的ICA位于重庆的数据中心，才能将他们的罪行大白于天下。
　　为此，47必须偷偷潜入重庆，干掉这个数据中心的两名管理者——哈什与伊莫金·罗伊斯，才能成功侵入数据中心。47先是击昏一名ICA的狙击手，拿到其狙击步枪连续狙击，干掉一些对手部署在重庆的无人机，这样就会引起哈什与罗伊斯的注意。47必须在哈什、罗伊斯会面时将二人一枪毙命，才能拿到哈什身上的身份芯片。在获得身份芯片之后，47就可以进入ICA重庆数据中心的主控机房。47成功地将ICA的一部分数据上传网络公之于众，但在这个过程中也意外触发了警报，必须尽快撤离。

　　下一关的任务是刺杀“神意密会”的原首席执行官唐·叶芝与其合伙人塔玛拉。在前几部作品中，通常是戴安娜在后方指挥47进行刺杀行动，《杀手3》则是47与其老搭档戴安娜共同行动。47与戴安娜一起来到唐·叶芝的一座葡萄酒庄园中，唐·叶芝在这里将要假装为自己举行一个退休派对。47、戴安娜与刺杀目标塔玛拉先游览了这座葡萄酒庄园，47在游览的过程中趁人不备，将塔玛拉勒死后投入巨型葡萄酒发酵桶中。其实，那个退休派对是个幌子，唐·叶芝想趁机召集“神意密会”的成员召开秘密会议。唐·叶芝在会议上将戴安娜生擒并关到自己的办公室中。47偷偷潜入唐·叶芝的办公室，在他进入办公室后，与戴安娜一起合力将其击杀。
　　最后一关是刺杀“永恒常量”。为了接近“永恒常量”，戴安娜给47下了神经毒剂，造成他的假死状态，让他成功潜入“永恒常量”的武装列车中。47从列车尾部一路闪转腾挪来到列车头部“永恒常量”的办公室，此时，玩家所扮演的47可以选择杀死“永恒常量”或给他注射失忆类药物，无论玩家选择何种方式杀死“永恒常量”，47都会将火车停下后离开。一年后，47再次来寻找戴安娜，47通过电话表示，他将永远会消灭像“永恒常量”一样应该受到惩罚的人。