流光溢彩15年

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  跨入2010年,距我国第一个抗生素缓释制剂——头孢氨苄缓释胶囊工业化生产已有15年,从1995年起,以侯惠民院士为代表的广大科研工作者勇于攀登一座座学术高峰,奋勇拼搏,不仅填补了抗生素缓控释领域的空白,更以无数璀璨的成果,为中国的医药事业增添光彩。
  侯惠民院士20世纪60年代在上海医药工业研究院即开始从事药学研究工作,当时新中国的医药研究受各种条件的制约,与国外相比还处于起步阶段。作为一名负责任的科研工作人员,侯惠民深知医药工业是保障人民健康水平的重大工程,他同医工院的研究人员一起,努力为提高国内医药工业科技水平夜以继日地工作,在仪器简陋的不利条件下,开发成功以膜剂为代表的新型制剂,向世界展示了中国药学研究者的创新实力。
  20世纪80年代,国际药学研究进入快速发展期,由于口服缓控释制剂能够减少用药频率,避免或减少了血药浓度“峰谷”现象,更易被患者接受,并且能够提高药物疗效及安全性,逐渐成为现代药物制剂发展的方向,成为研究的热点。侯惠民以前瞻的眼光在20世纪70年代末就开始对这一领域进行了探索。他克服困难利用有限的资源组建了科研队伍,筹建了仪器装备、动物试验齐全的研究室。国家也充分重视相关研究,在“七五”期间,第一次将制剂课题立为国家科技攻关项目,并由侯惠民领导研究该课题。年轻的侯惠民勇挑重担,成功地以亲水性凝胶为控释材料制得缓释制剂。这项研究具有工艺简单、易于生产、药物缓释性能优良、生物利用度高、重现性好等优点,为我国控释制剂生产开拓了一条简易而有效的方法。
  如此巨大的成功仍未使他满足,开拓的领域越来越多,侯惠民越来越感觉到国内医药研究发展的紧迫性,为了更好地同国际接轨,1984年完成“七五”研究课题后,侯惠民赴日本北海道大学药学院进修。
  进修期间,侯惠民进一步掌握缓控释剂型技术等新型医药工业技术,并以优异的成绩赢得了导师和同仁的赞赏。进修即将结束时,日本几大制药巨头积极接触侯惠民,以优厚的薪酬、齐备的实验室条件为饵,试图让侯惠民留日工作,但都被侯惠民谢绝,他说:“我是新中国培养出来的一个科技人员,要有民族自豪感。中国人并不比外国人笨,现在我国的医药工业还很落后,正因为如此。我更要贡献自己的力量,使中国医药工业早日达到世界先进水平。”
  在日本期间,侯惠民不仅重视理论知识的积累,日本药学界的科研成果快速转化能力也给他留下了深刻的印象。由于日本地狭人众,与生俱来的忧患意识使他们不仅重视科研的进步,而且具备将科研成果快速转化并规模生产的能力,实验室成果、中试、产业化整个系统快捷完善。1988年9月,邓小平同志根据当代科学技术发展的趋势和现状,提出了“科学技术是第一生产力”的著名论断,这个论断激励了国内广大的科研工作者,激发了他们大力推动科技进步和创新的激情,侯惠民也深受触动,仔细回顾自己的研究、学习历程后,他觉得不能仅仅满足于科技创新,如何结合市场需要并使科研成果工业化也是医药工业研究的重点方向。
  进入20世纪90年代,随着国民经济水平的不断提高,医疗服务也随之完善,中国药企迎来了春天,各类新型药物不断推向市场。由于医疗科普的不够完善,抗生素滥用问题逐渐浮出水面。由此带来的不良反应、耐药性等不利因素也渐渐被广大医药工作者所重视。此时,侯惠民将目光转向了抗生素缓释制剂。
  在日本进修期间,侯惠民同日本多位著名药学专家进行了交流,其中加藤博先生通过多年来对抗生素的研究,完善了抗生素分类理论,即抗生素均可以分为时间依赖性和浓度依赖性抗生素。
  浓度依赖性抗生素即药物浓度愈高,杀菌作用愈强。时间依赖性抗生素的特点是药物浓度达到对细菌MIC的4~5倍时,杀菌速率达饱和状态,药物浓度继续增高时,其杀菌活性及速率并无明显改变,但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关。如B一内酰胺类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等均属此类。此类抗生素的Cmax相对不重要,而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要。时间依赖型抗生素要求血清药物浓度大于最低抑菌浓度(T>MIC),其持续时间应超过给药间期的40%~50%。这类药物用药方案的目标是尽可能增加药物和细菌的接触时间。当接触时间大于给药间隔时间40%时。细菌学治愈率就会增高。
  鉴于细菌耐药性及抗生素滥用问题越来越受到重视,以及头孢类药物在世界范围内应用越来越广泛。口服头孢缓释制剂的研究成为世界药学界的热点,头孢类药物属于时间依赖性抗生素,国际抗感染药理协会(ISAP)也建议将口服头孢药物制成缓释制剂以优化药物与致病菌接触时间。
  与此同时,侯惠民得知日本盐野义制药株式会社已经着手进行头孢氨苄缓释胶囊的开发研究。头孢氨苄是美国礼来公司于1967年开发,1970年投放市场的口服头孢类抗生素,属第一代头孢,又称头孢立新、头孢Ⅳ、先锋Ⅵ。该药临床上主要用于呼吸道感染和尿路感染。在国内医疗体系中,头孢氨苄应用较多,门诊患者应用较多,是口服头孢类的首选药物,市场需求增长较快。结合国际抗生素缓释制剂的研发热潮,侯惠民意识到国内抗生素缓释制剂研究的迫切性和必要性,为了打造国产抗生素品牌,他领导科研小组,重点研发头孢氨苄缓释胶囊。
  研发的历程艰辛而漫长,头孢氨苄的吸收峰值在小肠上端,因此需要控制头孢氨苄的最佳吸收部位在小肠上端,其吸收窗的时间仅为2h,使药物在通过小肠上端时(2h内)释放完全是保证其有高生物利用度的关键,一般缓释技术的制剂因在消化道中已越过了其吸收窗,继续在小肠下段和大肠释放,也不会被吸收,导致了生物利用度的下降。经过千百次反复的选材、定型,侯惠民终于将缓释胶囊控制在2h内完全释放,使药物得到充分吸收。
  此时新的问题又出现了,作为缓释剂型,头孢氨苄血药浓度的峰值出现较晚,对于许多研究者来说,这也许只是微疵而已,但精益求精的侯惠民并不满足,他明白,日本盐野义也忽视了这个问题,如果自己能够解决,不仅进一步提高了药物实效性,也可以在技术上领先日本,再次证明中国的制剂_T艺同样能达到世界领先水平。经过思索、仔细分析了头孢氨苄作为时间依赖性抗生素的特点后,灵感的火花拜访了勤恳的探索者,侯惠民首创性地提出了“复合缓释颗粒”概念,即缓释胶囊中既有速释颗粒,也有缓释颗粒,服用药物后,速释颗粒可以使血药浓度快速达到有效治疗浓度,缓释颗粒则使血药浓度长时间维持在治疗浓度水平,从而最大程度地发挥头孢氨苄作为时间依赖性抗生素的抑菌效果。
  明确了研究方向后,侯惠民开始试验最佳的配比方案,在实验研究中他为了亲身感受第一手材料,曾抽取自己的血样30多次,经过不懈的努力,终于确定速释颗粒30%、缓释颗粒70%的比例最能发挥头孢氨苄的治疗效果。
  1995年的春天,上海医工院的制剂实验室里,研究 者们喜极而泣,奔走相告:中国第一个抗生素缓释制剂——头孢氨苄缓释胶囊诞生了!
  头孢氨苄缓释胶囊的出现,填补了国内空白,并且复合颗粒缓释胶囊剂型已经属于世界领先技术,但侯惠民仍不满足,他说:“这才是万里长征的第一步,只有将实验室成果大规模工业生产,完成科学技术向生产力的转化,并为市场所接受,才是一个科研工作者真正的成功!”
  此时的侯惠民,已经著作等身,满载荣誉,他早已在1991被评为第二届上海市科技精英,同年被评为全国医药系统先进个人,并于1992年享受国务院特殊津贴。为了不辜负祖国对自己的厚爱和信任,侯惠民决心百尺竿头更进一步,尽快将研究成果工业化生产。机遇总是给予辛勤的耕耘者,由于我国药物制剂的工程研究还非常薄弱,影响了新技术、新产品的普及与推广,1995年11月在国家计委支持下,为了解决科研成果与生产的衔接问题、以整套成熟的产业化生产线和技术拓展国内外制药企业,侯惠民接受任命,与从事医药工业研究的同事们一起以最快的速度,高质量地建成了药物制剂国家工程研究中心。
  药物制剂国家工程研究中心成立后,侯惠民亲自领导头孢氨苄缓释胶囊工业化生产课题研究小组,在上海医药工业研究院下属的实验药厂进行了中试放大,研究小组在实验药厂扎下根来,随时解决放大中出现的问题。最终研究小组完善了挤出滚圆、气流包衣的先进制剂技术,使药物质量进一步提高。随着1995年第一场雪花的飘落,中国第一个抗生素缓释制剂——头孢氨苄缓释胶囊成功完成了工业化生产。
  天道酬勤,不懈的努力、辉煌的成果得到了国家充分的肯定,1996年,由于在药物制剂工程化研究以及控缓释制剂技术领域作出了突出贡献,侯惠民当选为中国工程院院士,也是制剂学领域唯一的院士。
  头孢氨苄缓释胶囊上市开始,就因为确切的疗效、低廉的价格、稳定的质量而深受广大医务工作者和患者的好评,畅销全国。为了满足市场需要,进一步完善科研、生产环节,1996年,上海医药工业研究院和药物制剂国家工程研究中心共同出资,在原有实验药厂的基础上增添设备、扩建厂房、扩大产能,成立上海现代制药有限公司,头孢氨苄缓释胶囊也成为现代制药有限公司的品牌产品。
  如同“现代制药”这个名字体现了医工院和研究中心“研发、生产现代药物”的理念一样,头孢氨苄缓释胶囊也有了自己的名字——申嘉。
  “申”——是因为它诞生在上海这座美丽的城市。
  “嘉”——《说文》称“嘉”为美,《尔雅》称“嘉”为善。
  申嘉代表着上海作为国内第一个抗生素缓释制剂研发地的骄傲,代表着祝愿广大患者吉祥美好的祝福。从现代制药有限公司销往全国各地的申嘉,使广大感染患者恢复健康的生活。
  1997年,申嘉获国家医药局科技进步二等奖;
  1997年,申嘉获上海高新技术成果转化奖;
  1998年,申嘉被评为国家重点新产品;
  1998年至今,申嘉连续被评为上海医药行业名优产品。
  为申嘉的成功所鼓舞,药物制剂国家工程研究中心再接再厉,2001年,由侯惠民院士再次亲自领导科研小组成功研发头孢克洛缓释胶囊,并于2002年上市,商品名“申洛”,申洛的上市,打破了美国礼来公司的技术垄断,为国内患者再次提供了质优价廉的国产抗生素缓释制剂。
  进入2010年,“申嘉”、“申洛”抗生素缓释制剂,仍然代表着先进的时间依赖性抗生素制剂理念,销量日创新高。抗生素口服缓释药物制剂由于减少药物用量、提高药物作用效力、降低不良反应,对于提高药物疗效、开展临床药学研究、推动医药科研和制药工业的发展具有重要的意义。国家也制定指导方针,在抗生素研发方面,由于口服制剂是最安全方便的用药方法,所以应该从合理用药、降低药品毒副作用方面考虑,倡导企业大力打造口服抗生素品牌,加紧开发口服释药新剂型,在基本医疗目录和医保目录药品中,扩大口服制剂的容量。抗生素缓释制剂,作为一个新兴制剂,正越来越多地为患者所接受。
  申嘉15年来走过的历程,是中国医药工业的一面镜子,通过回顾,我们能更清晰地还原国内抗生素缓释制剂从无到有研发过程中所遇挫折与辉煌的本源,为抓住未来所蕴藏的良机增加可能性。
  从第一个抗生素缓释制剂至今,短短15年,抗生素缓释制剂在中国的重要性越来越强,品种越来越丰富,已成为目前最具活力与潜力的制剂类型,我们期待着药物制剂国家工程研究中心不断创新,使中国抗生素缓释制剂以崭新的姿态屹立于世界东方。
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