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摘 要：头孢噻肟酸为半合成肟型头孢菌素，为第三代头孢菌素。头孢噻肟酸以发酵生产的头孢菌素C为原料，再經一系列反应、脱色、结晶得到头孢噻肟成品。实验分别对头孢噻肟酸合合成过程的结晶pH值、结晶时间、回流反应时间进行了考察。
关键词：头孢噻肟酸；合成；研究
头孢噻肟酸为半合成肟型头孢菌素，为第三代头孢菌素。头孢噻肟酸以发酵生产的头孢菌素C为原料，经裂解得7-氨基头孢烷酸（7-ACA），再经一系列反应、脱色、结晶得到头孢噻肟成品。头孢噻肟酸主要用于敏感菌所致呼吸系统感染，泌尿系统感染，胆道及肠道感染，皮肤及软组织感染，烧伤和骨关节感染等。实验分别对头孢噻肟酸合合成过程的结晶pH值、结晶时间、回流反应时间进行了考察。
1 仪器与试药
Temp300双通道热电偶式温度计（塞默飞世尔科技水质分析仪器）；Varian U-nity Inova 400（400MHz）型核磁共振仪（美国Vatian公司） CO-Ⅳ色谱柱温箱（恒温柱箱）（天津琛航科苑科技发展有限公司）；长城狮鼎SHB-III型台式循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；LU230四元低压梯度液相色谱分析系统（大连依利特分析仪器有限公司）；；双向磁力搅拌器（北京来亨科贸有限责任公司）；美国泽拉布Super超越系列全触屏超纯水系统（上海和泰仪器有限公司）；Edwards nXDS10i涡旋式干泵（北京帅恩科技有限责任公司）；TDZ4台式低速离心机（湖南赫西离心机仪器有限公司）；BILON-1000C多用途恒温超声提取机（上海比朗仪器制造有限公司）；Waters VanGuard保护柱（沃特世科技（上海）有限公司）；JASCO V-7000系列紫外可见近红外分光光度计（沈阳佳士科商贸有限公司）。二甲基乙酰胺（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；二氯甲烷（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；TEA（南京化学试剂股份有限公司）；乙醇（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；氢氧化钠（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；盐酸（河南萨默生物科技有限公司）；磷酸二氢铵（南京化学试剂股份有限公司）；磷酸（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）。
2 合成优化
2.1 回流反应时间的选择
分别采用零点五小时、一小时、一点五小时、二小时、二点五小时、三小时、三点五小时、四小时、四点五小时、五小时为回流反应时间进行实验。当回流反应时间为零点五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之二十六；当回流反应时间为一小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之三十一；当回流反应时间为一点五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之三十九；当回流反应时间为二小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之四十二；当回流反应时间为零点五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之四十八；当回流反应时间为三小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之五十三；当回流反应时间为三点五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之五十九；当回流反应时间为四小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之六十九；当回流反应时间为四点五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之七十二；当回流反应时间为五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之七十一。根据实验结果，回流反应时间为四点五小时时，头孢噻肟酸总收率最高。
2.2 结晶pH值选择
分别采用1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6作为PH值进行实验。当PH值为1.6时，头孢噻肟酸总收率为百分之六十一；当PH值为1.8时，头孢噻肟酸总收率为百分之七十一；当PH值为2.0时，头孢噻肟酸总收率为百分之七十；当PH值为2.2时，头孢噻肟酸总收率为百分之六十九；当PH值为2.4时，头孢噻肟酸总收率为百分之六十二；当PH值为2.6时，头孢噻肟酸总收率为百分之五十八。根据实验结果，当PH值为1.8时，头孢噻肟酸总收率最高。
2.3 养晶时间的考察
分别采用零点五小时、一小时、一点五小时、二小时、二点五小时作为养晶时间进行实验。当养晶时间为零点五小时时，头孢噻肟酸摩尔总收率为百分之四十三；当养晶时间为一小时时，头孢噻肟酸摩尔总收率为百分之五十一；当养晶时间为一点五小时时，头孢噻肟酸摩尔总收率为百分之六十三；当养晶时间为二小时时，头孢噻肟酸摩尔总收率为百分之七十二；当养晶时间为二点五小时时，头孢噻肟酸摩尔总收率为百分之六十九。实验结果表明养晶时间为二小时养晶效果最好。
3 讨论
分别考察甲醇-0.02 mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（20：80：0.01），甲醇-0.1%磷酸溶液（30：70），甲醇-乙腈-甲酸-水（30：10：1：59），乙腈-甲醇-水（10：1：89）（用磷酸调PH值为6.0），0.01 moloL-1乙酸铵溶液（pH 5.1）-甲醇（40：60），0.1mol/L磷酸二氢铵溶液（三乙胺调节pH6.6）-乙腈（70：30），水-甲醇-三乙胺（60∶40：0.01），0.1mol.L-1磷酸二氢铵溶液（三乙胺调节pH6.5）-乙腈（75∶25）不同比例的流动相，结果以甲醇-0.02mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（20：80：0.01）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用甲醇-0.02mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（20：80：0.01）为流动相[1-6]。测定方法为：色谱柱为Acclaim 120 C18 164711 反相色谱柱；甲醇-0.02 mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（20：80：0.01）为流动相；检测波长为254nm。实验分别对结晶pH值、结晶时间、回流反应时间进行了考察。实验结果表明养晶时间为二小时养晶，结晶pH值为1.8，回流反应时间为四点五小时，头孢噻肟酸总收率最高。
参考文献
[1]赵永贵，张天娇.黑龙江医药.关于降低头孢噻肟钠色级及提高含量的研究[J].2000（04）.
[2]杨小体，汤晓艳，沈习习，张小庆.高效液相色谱-串联质谱法同时测定鸡蛋中头孢噻肟及其主要代谢物残留[J].分析化学，2017（07）.
[3]杨小体，汤晓艳，张小庆，沈习习.超高效液相色谱-串联质谱法检测鸡血浆中头孢噻肟及其主要代谢物[J].食品科学，2017（22）.
[4]赵永贵，张天娇.关于降低头孢噻肟钠色级及提高含量的研究[J].黑龙江医药，2000（04）.
[5]姚伟伟，许永红，张彦慧，柏艳柳，赵彬，张丽平.提高注射用头孢噻肟钠的成品率[J].河北化工，2008（05）.
[6]侯玉荣，黄敏文，赵丽丽，苏楠，季文丹，袁耀佐，张玫，杭太俊.应用高效液相色谱串联质谱法分析头孢噻肟钠的杂质谱[J].中国药学杂志，2017（08）.
关键词：头孢噻肟酸；合成；研究
头孢噻肟酸为半合成肟型头孢菌素，为第三代头孢菌素。头孢噻肟酸以发酵生产的头孢菌素C为原料，经裂解得7-氨基头孢烷酸（7-ACA），再经一系列反应、脱色、结晶得到头孢噻肟成品。头孢噻肟酸主要用于敏感菌所致呼吸系统感染，泌尿系统感染，胆道及肠道感染，皮肤及软组织感染，烧伤和骨关节感染等。实验分别对头孢噻肟酸合合成过程的结晶pH值、结晶时间、回流反应时间进行了考察。
1 仪器与试药
Temp300双通道热电偶式温度计（塞默飞世尔科技水质分析仪器）；Varian U-nity Inova 400（400MHz）型核磁共振仪（美国Vatian公司） CO-Ⅳ色谱柱温箱（恒温柱箱）（天津琛航科苑科技发展有限公司）；长城狮鼎SHB-III型台式循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；LU230四元低压梯度液相色谱分析系统（大连依利特分析仪器有限公司）；；双向磁力搅拌器（北京来亨科贸有限责任公司）；美国泽拉布Super超越系列全触屏超纯水系统（上海和泰仪器有限公司）；Edwards nXDS10i涡旋式干泵（北京帅恩科技有限责任公司）；TDZ4台式低速离心机（湖南赫西离心机仪器有限公司）；BILON-1000C多用途恒温超声提取机（上海比朗仪器制造有限公司）；Waters VanGuard保护柱（沃特世科技（上海）有限公司）；JASCO V-7000系列紫外可见近红外分光光度计（沈阳佳士科商贸有限公司）。二甲基乙酰胺（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；二氯甲烷（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；TEA（南京化学试剂股份有限公司）；乙醇（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；氢氧化钠（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；盐酸（河南萨默生物科技有限公司）；磷酸二氢铵（南京化学试剂股份有限公司）；磷酸（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）。
2 合成优化
2.1 回流反应时间的选择
分别采用零点五小时、一小时、一点五小时、二小时、二点五小时、三小时、三点五小时、四小时、四点五小时、五小时为回流反应时间进行实验。当回流反应时间为零点五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之二十六；当回流反应时间为一小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之三十一；当回流反应时间为一点五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之三十九；当回流反应时间为二小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之四十二；当回流反应时间为零点五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之四十八；当回流反应时间为三小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之五十三；当回流反应时间为三点五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之五十九；当回流反应时间为四小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之六十九；当回流反应时间为四点五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之七十二；当回流反应时间为五小时时，头孢噻肟酸总收率为百分之七十一。根据实验结果，回流反应时间为四点五小时时，头孢噻肟酸总收率最高。
2.2 结晶pH值选择
分别采用1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6作为PH值进行实验。当PH值为1.6时，头孢噻肟酸总收率为百分之六十一；当PH值为1.8时，头孢噻肟酸总收率为百分之七十一；当PH值为2.0时，头孢噻肟酸总收率为百分之七十；当PH值为2.2时，头孢噻肟酸总收率为百分之六十九；当PH值为2.4时，头孢噻肟酸总收率为百分之六十二；当PH值为2.6时，头孢噻肟酸总收率为百分之五十八。根据实验结果，当PH值为1.8时，头孢噻肟酸总收率最高。
2.3 养晶时间的考察
分别采用零点五小时、一小时、一点五小时、二小时、二点五小时作为养晶时间进行实验。当养晶时间为零点五小时时，头孢噻肟酸摩尔总收率为百分之四十三；当养晶时间为一小时时，头孢噻肟酸摩尔总收率为百分之五十一；当养晶时间为一点五小时时，头孢噻肟酸摩尔总收率为百分之六十三；当养晶时间为二小时时，头孢噻肟酸摩尔总收率为百分之七十二；当养晶时间为二点五小时时，头孢噻肟酸摩尔总收率为百分之六十九。实验结果表明养晶时间为二小时养晶效果最好。
3 讨论
分别考察甲醇-0.02 mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（20：80：0.01），甲醇-0.1%磷酸溶液（30：70），甲醇-乙腈-甲酸-水（30：10：1：59），乙腈-甲醇-水（10：1：89）（用磷酸调PH值为6.0），0.01 moloL-1乙酸铵溶液（pH 5.1）-甲醇（40：60），0.1mol/L磷酸二氢铵溶液（三乙胺调节pH6.6）-乙腈（70：30），水-甲醇-三乙胺（60∶40：0.01），0.1mol.L-1磷酸二氢铵溶液（三乙胺调节pH6.5）-乙腈（75∶25）不同比例的流动相，结果以甲醇-0.02mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（20：80：0.01）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用甲醇-0.02mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（20：80：0.01）为流动相[1-6]。测定方法为：色谱柱为Acclaim 120 C18 164711 反相色谱柱；甲醇-0.02 mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（20：80：0.01）为流动相；检测波长为254nm。实验分别对结晶pH值、结晶时间、回流反应时间进行了考察。实验结果表明养晶时间为二小时养晶，结晶pH值为1.8，回流反应时间为四点五小时，头孢噻肟酸总收率最高。
参考文献
[1]赵永贵，张天娇.黑龙江医药.关于降低头孢噻肟钠色级及提高含量的研究[J].2000（04）.
[2]杨小体，汤晓艳，沈习习，张小庆.高效液相色谱-串联质谱法同时测定鸡蛋中头孢噻肟及其主要代谢物残留[J].分析化学，2017（07）.
[3]杨小体，汤晓艳，张小庆，沈习习.超高效液相色谱-串联质谱法检测鸡血浆中头孢噻肟及其主要代谢物[J].食品科学，2017（22）.
[4]赵永贵，张天娇.关于降低头孢噻肟钠色级及提高含量的研究[J].黑龙江医药，2000（04）.
[5]姚伟伟，许永红，张彦慧，柏艳柳，赵彬，张丽平.提高注射用头孢噻肟钠的成品率[J].河北化工，2008（05）.
[6]侯玉荣，黄敏文，赵丽丽，苏楠，季文丹，袁耀佐，张玫，杭太俊.应用高效液相色谱串联质谱法分析头孢噻肟钠的杂质谱[J].中国药学杂志，2017（08）.