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【摘要】本文以水飞蓟素滴丸和五仁醇固体分散体的研究为例,对固体分散技术在中药给药系统中的研究方法、技术优势及对中药给药系统发展的促进作用进行了综合分析与评价。并根据文献资料以及研究过程中的体会,分析概括了研究的难点及发展趋势。
【关键词】固体分散技术;中药给药系统; 水飞蓟素; 五仁醇
【中图分类号】R335 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)06-0386-02
1 中药固体分散体研究方法与质量评价
1.1 热分析法:热分析法有差示热分析法(DTA)和差示量热扫描法(DSC)。固体分散体中如有药物晶体存在,则有吸热峰存在,药物晶体存在越多,吸热峰面积越大。本实验用DSC法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇类载体,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸。由图可以看出,滴丸中的药物扩散要比在玻璃态时快的多。至于这个现象的出现对药物的释放速度和释放量有多大的影响还需要进一步的实验研究。
1.2 X-射线衍射法:X-射线衍射技术可以用来了解固体分散体的分散性质。本实验用X-射线衍射法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸。结果表明,固体分散技术可以使药物的结晶度大大降低,显著改善药物的分散状态。
1.3 红外光谱测定法:红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成或其他相互作用。本实验用红外光谱法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸。固体分散体的峰强度较水飞蓟素相同位置的峰强度小,表明在滴丸中水飞蓟素的分散状态较好。
2 固体分散技术在中药给药系统中的应用
中药有效成分多为难溶性,存在一定的溶出吸收障碍,为达到理想疗效往往需要增加服用剂量。通过选择适宜载体,使药物以微晶等形式分散在载体中,促进有效成分溶出,对提高药物的生物利用度、降低服用剂量具有重要意义。
2.1 改善难溶性药物的溶出:水飞蓟素(Silymarin)为传统的保肝护肝药,系从菊科植物水飞蓟果实中提取得到的黄酮类化合物。目前临床上使用的水飞蓟素制剂主要有片剂、胶囊等固体制剂和注射剂等,均不同程度存在溶出差、生物利用度低的问题。以水飞蓟素为例,系统研究了固体分散体对中药难溶性成分溶出行为的影响。
采用水溶性载体材料制备固体分散体是近年来研究较多的增加药物水溶性的方法。实验中,选择水溶性基质聚乙二醇类作为主要载体,以溶出度为指标,对滴丸的处方和制备工艺进行了优化。根据优化结果,简单工艺过程如下:将处方量原料过100目筛,加入80℃熔融的以PEG 6000为主的基质中;搅拌均匀,保温滴制。
按上述方法制得的滴丸丸形均匀,溶出试验表明,水飞蓟素滴丸溶出快于其他市售产品。将溶出数据按Weibull分布模型进行处理,得到水飞蓟素滴丸、益肝灵片及利加隆胶囊的溶出度参数,结果表明,以熔融法制得的水飞蓟素滴丸的溶出速度和程度均高于市售剂型。
2.2 提高药物的生物利用度:药物的生物利用度与分散状态密切相关。以大鼠为实验对象,研究了水飞蓟素滴丸和益肝灵片大鼠体内药物动力学行为。由血药浓度-时间曲线可看出,水飞蓟素滴丸的生物利用度为益肝灵片的2.07倍。同时,峰浓度和达峰时间也有一定提高,实现了速效、高效的目的。
2.3 改善物料性质:中药提取物粘稠不易制成其他剂型,可采用适宜方法制成固体分散体,改善物料的性质,从而可顺利制成其他剂型。五仁醇为五味子核仁的醇提取物,是临床常用的肝胆疾病辅助治疗药物。由于五仁醇中含五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲等木脂素类成分,均为脂溶性、极难溶性化合物,提取分离困难,临床给药体积大,生物利用度低。笔者考察了不同分散介质和载体用量对固体分散体的影响,选择PVP K30为载体,以溶剂法和冷冻干燥法结合,制备五仁醇固体分散体,极大改善了五仁醇提取物的性质。相对生物利用度计算结果也表明,大鼠灌胃五仁醇固体分散体后五味子乙素的生物利用度较普通胶囊约提高了1倍,提示五仁醇固体分散体不但改善性状,同时引起剂量-效应关系的改变,为降低五仁醇用药剂量提供了可能。
2.4 增加药物的稳定性:中药挥发性成分的逸失一直是中药制剂过程中的难点。初步的研究结果表明,将挥发油制成脂溶性载体为主的固体分散体,可减少该类成分的挥发逸散,增加制剂的稳定性。
3 结语
中药制剂是中药产品的最终表现形式,制备符合现代药品“三小三效三方便”原则的现代中药制剂,是现代中药研究的主要内容之一。固体分散技术作为一种新型给药系统的优越性显而易见。通过固体分散技术,改善物料性质,增加难溶性中药有效成分或有效部位的溶解度,提高中药制剂的生物利用度,对促进中药剂型进步和中药资源的合理充分利用具有重要意义。研究固体分散体新的制备方法,解决固体分散体老化和稳定问题等将是今后固体分散体研究的新课题。随着固体分散技术的发展和我国中药现代化的巨大进步,固体分散技术将成为设计现代中药剂型、改进药物有效性、安全性和稳定性的重要有效手段。
参考文献
[1] 平其能. 现代药剂学.北京:中国医药科技出版社,1998,66-74
[2] 刘斌,彭红军.药物性肝炎136例分析.药物流行病学杂志,2004,13(5):251-253
[3] 朱铉,郑哲洙,崔京浩. 水飞蓟素及其制剂的研究进展.中国野生植物资源,20(3)
[4] 陈业高,秦国伟,谢毓元.五味子科植物木脂素成分生物活性研究进展.中药材,2001,24(1):62-65
[5] 黄华,王显著.表面活性剂对葛根素固体分散体体外溶出的影响.中国药科大学学报,2004,35(4):315-317
[6] 翟光喜,娄红祥,毕殿洲.磷脂固体分桑体对槲皮素溶出促进作用的研究.沈阳药科大学学报,2003,20(4):235-238
[7] 吴文臻,刘建慧.药疹220例临床分析.現代中西医结合杂志,2004,13(13):1739
作者单位:054001 河北国金药业有限责任公司
【关键词】固体分散技术;中药给药系统; 水飞蓟素; 五仁醇
【中图分类号】R335 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)06-0386-02
1 中药固体分散体研究方法与质量评价
1.1 热分析法:热分析法有差示热分析法(DTA)和差示量热扫描法(DSC)。固体分散体中如有药物晶体存在,则有吸热峰存在,药物晶体存在越多,吸热峰面积越大。本实验用DSC法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇类载体,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸。由图可以看出,滴丸中的药物扩散要比在玻璃态时快的多。至于这个现象的出现对药物的释放速度和释放量有多大的影响还需要进一步的实验研究。
1.2 X-射线衍射法:X-射线衍射技术可以用来了解固体分散体的分散性质。本实验用X-射线衍射法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸。结果表明,固体分散技术可以使药物的结晶度大大降低,显著改善药物的分散状态。
1.3 红外光谱测定法:红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成或其他相互作用。本实验用红外光谱法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸。固体分散体的峰强度较水飞蓟素相同位置的峰强度小,表明在滴丸中水飞蓟素的分散状态较好。
2 固体分散技术在中药给药系统中的应用
中药有效成分多为难溶性,存在一定的溶出吸收障碍,为达到理想疗效往往需要增加服用剂量。通过选择适宜载体,使药物以微晶等形式分散在载体中,促进有效成分溶出,对提高药物的生物利用度、降低服用剂量具有重要意义。
2.1 改善难溶性药物的溶出:水飞蓟素(Silymarin)为传统的保肝护肝药,系从菊科植物水飞蓟果实中提取得到的黄酮类化合物。目前临床上使用的水飞蓟素制剂主要有片剂、胶囊等固体制剂和注射剂等,均不同程度存在溶出差、生物利用度低的问题。以水飞蓟素为例,系统研究了固体分散体对中药难溶性成分溶出行为的影响。
采用水溶性载体材料制备固体分散体是近年来研究较多的增加药物水溶性的方法。实验中,选择水溶性基质聚乙二醇类作为主要载体,以溶出度为指标,对滴丸的处方和制备工艺进行了优化。根据优化结果,简单工艺过程如下:将处方量原料过100目筛,加入80℃熔融的以PEG 6000为主的基质中;搅拌均匀,保温滴制。
按上述方法制得的滴丸丸形均匀,溶出试验表明,水飞蓟素滴丸溶出快于其他市售产品。将溶出数据按Weibull分布模型进行处理,得到水飞蓟素滴丸、益肝灵片及利加隆胶囊的溶出度参数,结果表明,以熔融法制得的水飞蓟素滴丸的溶出速度和程度均高于市售剂型。
2.2 提高药物的生物利用度:药物的生物利用度与分散状态密切相关。以大鼠为实验对象,研究了水飞蓟素滴丸和益肝灵片大鼠体内药物动力学行为。由血药浓度-时间曲线可看出,水飞蓟素滴丸的生物利用度为益肝灵片的2.07倍。同时,峰浓度和达峰时间也有一定提高,实现了速效、高效的目的。
2.3 改善物料性质:中药提取物粘稠不易制成其他剂型,可采用适宜方法制成固体分散体,改善物料的性质,从而可顺利制成其他剂型。五仁醇为五味子核仁的醇提取物,是临床常用的肝胆疾病辅助治疗药物。由于五仁醇中含五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲等木脂素类成分,均为脂溶性、极难溶性化合物,提取分离困难,临床给药体积大,生物利用度低。笔者考察了不同分散介质和载体用量对固体分散体的影响,选择PVP K30为载体,以溶剂法和冷冻干燥法结合,制备五仁醇固体分散体,极大改善了五仁醇提取物的性质。相对生物利用度计算结果也表明,大鼠灌胃五仁醇固体分散体后五味子乙素的生物利用度较普通胶囊约提高了1倍,提示五仁醇固体分散体不但改善性状,同时引起剂量-效应关系的改变,为降低五仁醇用药剂量提供了可能。
2.4 增加药物的稳定性:中药挥发性成分的逸失一直是中药制剂过程中的难点。初步的研究结果表明,将挥发油制成脂溶性载体为主的固体分散体,可减少该类成分的挥发逸散,增加制剂的稳定性。
3 结语
中药制剂是中药产品的最终表现形式,制备符合现代药品“三小三效三方便”原则的现代中药制剂,是现代中药研究的主要内容之一。固体分散技术作为一种新型给药系统的优越性显而易见。通过固体分散技术,改善物料性质,增加难溶性中药有效成分或有效部位的溶解度,提高中药制剂的生物利用度,对促进中药剂型进步和中药资源的合理充分利用具有重要意义。研究固体分散体新的制备方法,解决固体分散体老化和稳定问题等将是今后固体分散体研究的新课题。随着固体分散技术的发展和我国中药现代化的巨大进步,固体分散技术将成为设计现代中药剂型、改进药物有效性、安全性和稳定性的重要有效手段。
参考文献
[1] 平其能. 现代药剂学.北京:中国医药科技出版社,1998,66-74
[2] 刘斌,彭红军.药物性肝炎136例分析.药物流行病学杂志,2004,13(5):251-253
[3] 朱铉,郑哲洙,崔京浩. 水飞蓟素及其制剂的研究进展.中国野生植物资源,20(3)
[4] 陈业高,秦国伟,谢毓元.五味子科植物木脂素成分生物活性研究进展.中药材,2001,24(1):62-65
[5] 黄华,王显著.表面活性剂对葛根素固体分散体体外溶出的影响.中国药科大学学报,2004,35(4):315-317
[6] 翟光喜,娄红祥,毕殿洲.磷脂固体分桑体对槲皮素溶出促进作用的研究.沈阳药科大学学报,2003,20(4):235-238
[7] 吴文臻,刘建慧.药疹220例临床分析.現代中西医结合杂志,2004,13(13):1739
作者单位:054001 河北国金药业有限责任公司