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[摘要] 目的 评价伊洛前列素联合抗凝治疗次大面积肺栓塞患者的疗效。 方法 2011年5月～2013年5月我院收治次大面积肺栓塞患者12例，常规予抗凝治疗后应用伊洛前列素（2.5～5.0）μg/15 min，每日6次吸入。对比吸入前后患者超声心动图、血氧饱和度、心率、呼吸频率、肺功能（PEF、FEV1、FVC、FEF、FEVE、MVV）。 结果 吸入伊洛前列素后，各项观测指标较吸入前相比均有不同程度的改善，与吸入前相比，除PEF和FEF两项外，差异均具有统计学意义（P<0.05）。 结论 伊洛前列素联合抗凝治疗能够有效改善次大面积肺栓塞患者右心功能。
[关键词] 次大面积肺栓塞；抗凝治疗；伊洛前列素
[中图分类号] R563.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）16-0083-03
[Abstract] Objective To evaluate the effection of iloprost combined with anticoagulant drugs on the patients of sub massive pulmonary embolism. Methods Twelve sub massive pulmonary embolism patients from May 2011 to May 2013 in our hospital were treated by conventional anticoagulant therapy and inhalation of iloprost [（2.5-5.0）μg/15 min， 6 times per day]. To compare the change on the ultrasonic cardiogram， oxyhemoglobin saturation， heart rate， breathing rate， pulmonary function（PEF， FEV1， FVC， FEF， FEVE， MVV） between pre-inhalation of iloprost and post-inhalation of iloprost. Results All clinical data were improved compared with pre-inhalation of iloprost post- inhalation of iloprost，compared with before inhalation， except for PEF and FEF， the differences were statistically signicant（P<0.05）. Conclusion Inhaled iloprost combined with anticoagulant drugs can markedly improved the right ventricular dysfunction in the patients of sub massive pulmonary embolism.
[Key words] Sub massive pulmonary embolism； Anticoagulant therapy； Liloprost
肺栓塞（pulmonary embolism，PE）目前已成为重要的医疗保健问题，据欧美国家初步流行病学资料显示，其发病率高，病死率亦高，临床上漏诊、误诊情况严重。据国内部分医院初步统计和临床经验估计，在我国肺血栓栓塞近年来发病例数有增长趋势。肺栓塞按临床病程分为急性肺栓塞和慢性栓塞性肺动脉高压。急性肺栓塞又分为大面积和次大面积肺栓塞。次大面积肺栓塞是指全身动脉压正常并有右心室功能障碍、且非大面积的肺栓塞[1]，目前对于该类患者的治疗方法主要是溶栓治疗、抗凝治疗、抑或两种治疗方式联合应用。伊洛前列素是一种依前列醇类似物，目前主要用于治疗肺动脉高压的吸入性前列环素，我国2006年获准在临床上应用。现将我院使用抗凝治疗联合伊洛前列素雾化吸入治疗次大面积肺栓塞患者情况报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2011年5月～2013年5月收治的次大面积肺动脉栓塞患者12例的临床资料进行汇总分析，其中男8例，女4例，年龄32～64岁，平均（60.3±10.8）岁。
1.2 诊断标准
依据中华医学会呼吸病分会《肺血栓栓塞的诊断与治疗指南》，符合以下诊断标准可诊断为次大面积肺栓塞患者：①具有肺栓塞的危险因素及典型临床表现，和（或）结合心电图超声心动图胸片肺CTA等检查提示肺栓塞或排除其他心肺疾病；②血流动力学比较稳定，即体循环动脉收缩压大于90 mmHg，或较基础值下降幅度小于40 mmHg；③临床上表现出右心室功能不全相应症状和体征。
1.3 治疗方法
所有患者均接受抗凝治疗，静脉注射普通肝素（江苏万邦生化医药股份有限公司，规格2 mL：12500 U，国药准字H32020612）或伊诺肝素（SANOFI WINTHROP INDUSTRIE公司，规格0.4 mL∶4000AxaIU，进口批号H20100485）1 mg/kg，每日2次。诊断后当日即予华法林（Orion corporation 芬兰公司，规格3 mg，进口批号H20110108）治疗，INR治疗目标值在2～3之间。所有患者均未予溶栓治疗，但予以伊洛前列素（万他维，Berlimed S.A.规格2 mL：20 μg，进口批号H20120276） 2.5～5 mg（最大耐受剂量），每4小时一次，持续3周吸入治疗。
1.4 观察指标
自治疗开始24 h后症状的变化（呼吸频率、心率、血氧饱和度）；治疗后心脏超声肺动脉压或右心负荷变化；治疗后吸药前后检测每个受试者的肺功能，记录呼气峰流量（PEF）、1 s用力呼气量（FEV1）、用力呼气肺活量（FVC）、最大呼气中期流量（FEF）、1 s率（FEVE）、最大通气量（MVV）。 1.5 统计学方法
采用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后临床情况比较
在予次大面积肺栓塞患者抗凝治疗联合伊洛前列素雾化治疗后，患者的呼吸频率、心率均有所下降，血氧饱和度有所升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 治疗前后肺功能比较
应用药物治疗后，患者的肺功能情况有所改善，其中FEV1、FVC及MVV有一定程度升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 治疗前后心脏彩超参数比较
从心脏彩超的结果看，患者右心功能有一定程度恢复，右房横径、右室横径及肺动脉干内径和肺动脉收缩压均明显减低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
3 讨论
肺栓塞的死亡率随疾病严重程度变化较大。国外肺栓塞诊治指南建议按肺栓塞的严重程度分为大面积、次大面积和低危肺栓塞，进而选择相应的治疗手段。大部分研究显示，在以超声心动图、CT、B-型利钠肽评价的右心功能不全和以肌钙蛋白评价的心肌损伤用以严重程度分层，伴有RVD或心肌损伤的而无低血压的肺栓塞多被定义为次大面积肺栓塞。有临床大样本调查显示，系统动脉压正常伴右室功能不全的次大面积肺栓塞患者3个月的死亡率高达21%[2]。目前以伴有低血压的大面积肺栓塞患者给予溶栓治疗已经达成基本的共识。但是次大面积肺栓塞时，患者全身血流动力学大多处于稳定状态，因此，是否对此类患者行溶栓治疗目前仍存在较大争议[3]。主要原因在于不同的临床试验所体现的受益风险比不同：溶栓治疗可以迅速改善患者的右心功能，但同时有可能增加近期出血的风险，而单纯抗凝不能有效改善患者右心功能障碍，因此本研究选用常规抗凝治疗加用伊洛前列素雾化吸入。国外已有研究显示，吸入伊洛前列素能够改善次大面积肺栓塞患者的临床症状及其预后，但是目前国内尚无这方面的相关报道[4]。
伊洛前列素是一种人工合成的前列环素类似物，其化学性质稳定，半衰期大约25 min，可以通过口服、静脉注射、雾化吸入等方式给药，而吸入途径更有选择性作用于肺循环[5]。伊洛前列素主要是通过上调细胞内cAMP浓度扩张肺循环和体循环动脉血管[6]。吸入伊洛前列素目前主要用于治疗中、重度肺动脉高压（包括特发性肺动脉高压、结缔组织病相关性肺动脉高压等）[7-9]，用于改善上述患者的血液动力学指标。然而目前国内尚未见到伊洛前列素治疗次大面积肺栓塞的报道。本研究应用抗凝治疗加伊洛前列素吸入治疗次大面积肺栓塞，结果显示，雾化吸入伊洛前列素后，患者肺通气功能明显改善，FEV1、FVC和MVV明显上升，血氧饱和度上升至90%以上，机体的缺氧状态得到明显改善，其原因在于伊洛前列素可以舒张肺部血管平滑肌，减轻肺部血液淤积的程度，降低肺动脉高压，从而增加肺的氧合效率[10]。
本研究中2例患者在吸入过程中出现咽部不适、咳嗽症状，1例患者用药后出现血压下降，不能耐受，伊洛前列素减为2 mg每日4次吸入后，上述症状消失。虽然有患者不能耐受大剂量伊洛前列素，但是总体来说次大面积肺栓塞患者雾化吸入伊洛前列素改善肺功能效果确切，给药方式简单方便，患者依从性较好，容易配合和坚持用药，且药物直接作用于肺部，治疗靶向性强，对全身其他器官功能的影响较小，副作用相对小，患者耐受性好。只要能够严格掌握该药的适应证及禁忌证，伊洛前列素在治疗次大面积肺栓塞方面，应用前景还是很广阔的。目前来看该药的缺点主要是作用时间短和药品价格相对较高，所以其长效制剂的研制和药品成本的下降是亟待解决的重要问题。
[参考文献]
[1] Dalen JE. The uncertain role of thrombolytic therapy in the treatment of pulmonary embolism[J]. Arch Intern Med，2002，162（22）：2521-2523.
[2] Ribeiro A，Lindmarker P，Juhlin-Dannfelt A，et al. Echocardiography Doppler in pulmonary embolism： RV dysfunction as a predictor of mortality rate[J]. Am Heart J，1997， 134：479-487.
[3] Goldhaber EZ. Thrombolysis in submassive pulmonary embolism，prudent or puerile[J]. Thromb Haemost，2004，2（8）：1473-1474.
[4] Idrees MM，Batubara E，Kashour T. Novel approach for the management of sub-massive pulmonary embolism[J]. Ann Thoracic Med，2012，7（3）： 157-161.
[5] Krause W，Krais T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the prostacyclin analogue iloprost in man[J]. Eur J Clin Pharmacol，1986，30（1）：61-68.
[6] Gomberg-Maitland M，Preston IR. Prostacyclin therapy for pulmonary arterial hypertension：New directions[J]. Semin Respir Crit Care Med，2005，26（4）：394-401.
[7] Sung KW，Jeon YB，Kim NY，et al. The effects of perioperative inhaled iloprost on pulmonary hypertension with congenital heart disease[J]. Cardiology，2013，126（4）：224-229.
[8] Pitsiou G，Paspala A，Bagalas V，et al. Inhaled iloprost plus levosimendan to decompensate right heart failure due to chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Anaesth Intensive Care，2013，41（4）：554-556.
[9] Lasota B，Skoczyński S，Mizia-Stec K，et al. The use of iloprost in the treatment of ’out of proportion’ pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Clin Pharm，2013，35（3）：313-315.
[10] Krug S，Sablotzki A，Hammerschmidt S，et al. Inhaled iloprost for the control of pulmonary hypertension[J]. Vasc Health Risk Manag，2009，5（1）：465-474.
（收稿日期：2015-03-09）
[关键词] 次大面积肺栓塞；抗凝治疗；伊洛前列素
[中图分类号] R563.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）16-0083-03
[Abstract] Objective To evaluate the effection of iloprost combined with anticoagulant drugs on the patients of sub massive pulmonary embolism. Methods Twelve sub massive pulmonary embolism patients from May 2011 to May 2013 in our hospital were treated by conventional anticoagulant therapy and inhalation of iloprost [（2.5-5.0）μg/15 min， 6 times per day]. To compare the change on the ultrasonic cardiogram， oxyhemoglobin saturation， heart rate， breathing rate， pulmonary function（PEF， FEV1， FVC， FEF， FEVE， MVV） between pre-inhalation of iloprost and post-inhalation of iloprost. Results All clinical data were improved compared with pre-inhalation of iloprost post- inhalation of iloprost，compared with before inhalation， except for PEF and FEF， the differences were statistically signicant（P<0.05）. Conclusion Inhaled iloprost combined with anticoagulant drugs can markedly improved the right ventricular dysfunction in the patients of sub massive pulmonary embolism.
[Key words] Sub massive pulmonary embolism； Anticoagulant therapy； Liloprost
肺栓塞（pulmonary embolism，PE）目前已成为重要的医疗保健问题，据欧美国家初步流行病学资料显示，其发病率高，病死率亦高，临床上漏诊、误诊情况严重。据国内部分医院初步统计和临床经验估计，在我国肺血栓栓塞近年来发病例数有增长趋势。肺栓塞按临床病程分为急性肺栓塞和慢性栓塞性肺动脉高压。急性肺栓塞又分为大面积和次大面积肺栓塞。次大面积肺栓塞是指全身动脉压正常并有右心室功能障碍、且非大面积的肺栓塞[1]，目前对于该类患者的治疗方法主要是溶栓治疗、抗凝治疗、抑或两种治疗方式联合应用。伊洛前列素是一种依前列醇类似物，目前主要用于治疗肺动脉高压的吸入性前列环素，我国2006年获准在临床上应用。现将我院使用抗凝治疗联合伊洛前列素雾化吸入治疗次大面积肺栓塞患者情况报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2011年5月～2013年5月收治的次大面积肺动脉栓塞患者12例的临床资料进行汇总分析，其中男8例，女4例，年龄32～64岁，平均（60.3±10.8）岁。
1.2 诊断标准
依据中华医学会呼吸病分会《肺血栓栓塞的诊断与治疗指南》，符合以下诊断标准可诊断为次大面积肺栓塞患者：①具有肺栓塞的危险因素及典型临床表现，和（或）结合心电图超声心动图胸片肺CTA等检查提示肺栓塞或排除其他心肺疾病；②血流动力学比较稳定，即体循环动脉收缩压大于90 mmHg，或较基础值下降幅度小于40 mmHg；③临床上表现出右心室功能不全相应症状和体征。
1.3 治疗方法
所有患者均接受抗凝治疗，静脉注射普通肝素（江苏万邦生化医药股份有限公司，规格2 mL：12500 U，国药准字H32020612）或伊诺肝素（SANOFI WINTHROP INDUSTRIE公司，规格0.4 mL∶4000AxaIU，进口批号H20100485）1 mg/kg，每日2次。诊断后当日即予华法林（Orion corporation 芬兰公司，规格3 mg，进口批号H20110108）治疗，INR治疗目标值在2～3之间。所有患者均未予溶栓治疗，但予以伊洛前列素（万他维，Berlimed S.A.规格2 mL：20 μg，进口批号H20120276） 2.5～5 mg（最大耐受剂量），每4小时一次，持续3周吸入治疗。
1.4 观察指标
自治疗开始24 h后症状的变化（呼吸频率、心率、血氧饱和度）；治疗后心脏超声肺动脉压或右心负荷变化；治疗后吸药前后检测每个受试者的肺功能，记录呼气峰流量（PEF）、1 s用力呼气量（FEV1）、用力呼气肺活量（FVC）、最大呼气中期流量（FEF）、1 s率（FEVE）、最大通气量（MVV）。 1.5 统计学方法
采用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后临床情况比较
在予次大面积肺栓塞患者抗凝治疗联合伊洛前列素雾化治疗后，患者的呼吸频率、心率均有所下降，血氧饱和度有所升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 治疗前后肺功能比较
应用药物治疗后，患者的肺功能情况有所改善，其中FEV1、FVC及MVV有一定程度升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 治疗前后心脏彩超参数比较
从心脏彩超的结果看，患者右心功能有一定程度恢复，右房横径、右室横径及肺动脉干内径和肺动脉收缩压均明显减低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
3 讨论
肺栓塞的死亡率随疾病严重程度变化较大。国外肺栓塞诊治指南建议按肺栓塞的严重程度分为大面积、次大面积和低危肺栓塞，进而选择相应的治疗手段。大部分研究显示，在以超声心动图、CT、B-型利钠肽评价的右心功能不全和以肌钙蛋白评价的心肌损伤用以严重程度分层，伴有RVD或心肌损伤的而无低血压的肺栓塞多被定义为次大面积肺栓塞。有临床大样本调查显示，系统动脉压正常伴右室功能不全的次大面积肺栓塞患者3个月的死亡率高达21%[2]。目前以伴有低血压的大面积肺栓塞患者给予溶栓治疗已经达成基本的共识。但是次大面积肺栓塞时，患者全身血流动力学大多处于稳定状态，因此，是否对此类患者行溶栓治疗目前仍存在较大争议[3]。主要原因在于不同的临床试验所体现的受益风险比不同：溶栓治疗可以迅速改善患者的右心功能，但同时有可能增加近期出血的风险，而单纯抗凝不能有效改善患者右心功能障碍，因此本研究选用常规抗凝治疗加用伊洛前列素雾化吸入。国外已有研究显示，吸入伊洛前列素能够改善次大面积肺栓塞患者的临床症状及其预后，但是目前国内尚无这方面的相关报道[4]。
伊洛前列素是一种人工合成的前列环素类似物，其化学性质稳定，半衰期大约25 min，可以通过口服、静脉注射、雾化吸入等方式给药，而吸入途径更有选择性作用于肺循环[5]。伊洛前列素主要是通过上调细胞内cAMP浓度扩张肺循环和体循环动脉血管[6]。吸入伊洛前列素目前主要用于治疗中、重度肺动脉高压（包括特发性肺动脉高压、结缔组织病相关性肺动脉高压等）[7-9]，用于改善上述患者的血液动力学指标。然而目前国内尚未见到伊洛前列素治疗次大面积肺栓塞的报道。本研究应用抗凝治疗加伊洛前列素吸入治疗次大面积肺栓塞，结果显示，雾化吸入伊洛前列素后，患者肺通气功能明显改善，FEV1、FVC和MVV明显上升，血氧饱和度上升至90%以上，机体的缺氧状态得到明显改善，其原因在于伊洛前列素可以舒张肺部血管平滑肌，减轻肺部血液淤积的程度，降低肺动脉高压，从而增加肺的氧合效率[10]。
本研究中2例患者在吸入过程中出现咽部不适、咳嗽症状，1例患者用药后出现血压下降，不能耐受，伊洛前列素减为2 mg每日4次吸入后，上述症状消失。虽然有患者不能耐受大剂量伊洛前列素，但是总体来说次大面积肺栓塞患者雾化吸入伊洛前列素改善肺功能效果确切，给药方式简单方便，患者依从性较好，容易配合和坚持用药，且药物直接作用于肺部，治疗靶向性强，对全身其他器官功能的影响较小，副作用相对小，患者耐受性好。只要能够严格掌握该药的适应证及禁忌证，伊洛前列素在治疗次大面积肺栓塞方面，应用前景还是很广阔的。目前来看该药的缺点主要是作用时间短和药品价格相对较高，所以其长效制剂的研制和药品成本的下降是亟待解决的重要问题。
[参考文献]
[1] Dalen JE. The uncertain role of thrombolytic therapy in the treatment of pulmonary embolism[J]. Arch Intern Med，2002，162（22）：2521-2523.
[2] Ribeiro A，Lindmarker P，Juhlin-Dannfelt A，et al. Echocardiography Doppler in pulmonary embolism： RV dysfunction as a predictor of mortality rate[J]. Am Heart J，1997， 134：479-487.
[3] Goldhaber EZ. Thrombolysis in submassive pulmonary embolism，prudent or puerile[J]. Thromb Haemost，2004，2（8）：1473-1474.
[4] Idrees MM，Batubara E，Kashour T. Novel approach for the management of sub-massive pulmonary embolism[J]. Ann Thoracic Med，2012，7（3）： 157-161.
[5] Krause W，Krais T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the prostacyclin analogue iloprost in man[J]. Eur J Clin Pharmacol，1986，30（1）：61-68.
[6] Gomberg-Maitland M，Preston IR. Prostacyclin therapy for pulmonary arterial hypertension：New directions[J]. Semin Respir Crit Care Med，2005，26（4）：394-401.
[7] Sung KW，Jeon YB，Kim NY，et al. The effects of perioperative inhaled iloprost on pulmonary hypertension with congenital heart disease[J]. Cardiology，2013，126（4）：224-229.
[8] Pitsiou G，Paspala A，Bagalas V，et al. Inhaled iloprost plus levosimendan to decompensate right heart failure due to chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Anaesth Intensive Care，2013，41（4）：554-556.
[9] Lasota B，Skoczyński S，Mizia-Stec K，et al. The use of iloprost in the treatment of ’out of proportion’ pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Clin Pharm，2013，35（3）：313-315.
[10] Krug S，Sablotzki A，Hammerschmidt S，et al. Inhaled iloprost for the control of pulmonary hypertension[J]. Vasc Health Risk Manag，2009，5（1）：465-474.
（收稿日期：2015-03-09）