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[摘 要]有关99Mo-99mTc的分离技术的研究已有多年历史，由于裂变钼以及氧化铝色谱型99Mo-99mTc发生器的商业应用，其余的分离技术已经逐渐停止研发。随着近年来裂变钼的短缺，替代裂变钼的技术被人们重视，相关分离技术的研究再起兴起。本文讨论了不同类型的分离技术，包括柱色层、溶液萃取、升华及凝胶系统等，比较其设施、优缺点，分离应用可能性等。
[关键词]99Mo-99mTc 发生器；（n，γ99Mo）；色层分离；电化学分离；纳米材料；溶液萃取；支撑液膜
中图分类号：TN03 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）19-0267-03
1.简介
99mTc是一种最常用的放射性核素，广泛应用于医学诊断中，在可预见的未来，99mTc仍将是最为重要的诊断用核素之一[1]。通常采用淋洗氧化铝色谱型99Mo-99mTc发生器的方法得到99mTc核素。由于裂变钼的制作方法成熟并且稳定，色谱型99Mo-99mTc发生器生产成本低廉，所以替代现有99mTc分离技术的研究并不多。
2007年后，由于多种因素，高浓铀逐渐被淘汰，现有的反应堆老旧，导致全球范围内的裂变钼逐渐减少或停止供应，从而造成99Mo-99mTc发生器在世界市场范围内的产量减少。出现的这些问题使得目前科研工作者的工作重心转向研发替代裂变钼的生产技术。但归根到底均需要从99Mo中分离出99mTc。
裂变钼的替代技术包括利用反应堆和加速器生产99Mo或直接生产用于诊断的99mTc。因此，需要研发新的分离技术以适应新类型的99mTc的生产。替代裂变钼的方法有：利用反应堆辐照天然钼，包括使用98Mo富集靶以提高产品比活度的堆照生产方式，光子/质子活化100Mo（富集）或99Mo等[2]，以上方法在不久的将来都会实现。富集靶材价格昂贵，因此循环利用富集靶以及合理的分离技术，是确保99Mo生产经济性的必要手段。
在核医学领域中需要具有高活度的99Mo-99mTc发生器，放药中心也需要熟练的操作人员。替代裂变钼的生产方式所需的分离技术工序复杂，可以借鉴FDG合成方式研制自动化合成设备生产无载体99mTc来代替人工操作。如果99Mo的生产方式发生改变，99Mo-99mTc发生器的类型与结构也会相应改变。
在影像核医学中，确保临床级别的99mTc的供应十分重要。在裂变钼即将停止供应时，针对新99Mo生产方式的新分离技术研究已迫在眉睫。
研究替代的分离技术会面临许多挑战，从99Mo分离99mTc需以考虑到以下几点：
1）在物理或化學领域内，具有较高的生产能力；
2）分离程序简单迅速，以减少99mTc的衰变损失，并最小化99gTc在产品内的浓度；
3）99mTc的产率高；
4）产品的核纯、放化纯以及化学纯均需符合药典的规定；
5）放化纯（浓度）分离的99mTc要适合标记，使用现有的药盒；
6）人工干预需尽可能少；
7）99mTc应该存在于生理盐水介质中以适应现存的冻干药盒。
在很大程度上发生器系统依赖于分离技术的特点，本文的目的在于介绍99Mo/99mTc分离技术领域内的研究进展，为改进替代技术提供参考。本文讨论的分离技术的研究进展，仅仅停留在学术兴趣范围，探索型技术不在本文讨论范围之内。现存并已在应用领域取得实质性进展的技术，或在未来会有具体进步的技术是本文的讨论重点。
2.柱层析法（色谱法）
此方法基于99Mo与99mTc在吸附剂上附着能力的差异，吸附剂对母体核素99Mo有高结合性，对子体核素99mTc有低结合性，能用适当的洗脱液处理及再生。当操作钼锝分离时，需考虑到多个方面，包括分离方式、色谱柱类型、规格、柱床质量、预处理、化学吸收、吸附剂填装技术、洗脱剂用量等。通过多年的研究发现，可用的吸附剂主要包括：水合氧化锆、水合氧化钛、二氧化锰、硅胶、铝碳酸镁等。99Mo-99mTc发生器分离裂变钼最常用氧化铝色谱柱。
利用高通量反应堆（n，γ）99Mo生产的99Mo活度较低，其活度小于111GBq（3Ci）/g。氧化铝色谱柱技术中，铝对钼的吸附量较低（2-20mg Mo/g），为了得到高比活度、无载体的99mTc，（n，γ）99Mo反应生产的99Mo需要更大容量的氧化铝色谱柱，体积变大使得洗脱液体积增大，放化纯较低，不适合冻干药盒，为了克服上述缺点可采取以下方法：
2.1 高容量吸附柱层析法
氧化铝对钼的吸附容量在2-20mg Mo/g。（n，γ）99Mo反应生产的钼，采用聚锆化合物（PZC）、聚钛氧化物、表面改性氧化铝等材料可制备高容量的吸附柱层析发生器，吸附容量可达200-500 mg Mo /g，。但这些材料吸附效果缓慢，使用前须预纯化色谱柱。目前对这些吸附剂的使用依然处于研究阶段。
2.2 使用基于纳米材料的吸附柱层析法
纳米材料具有非常高的比表面积及表面活性，基于纳米材料的吸附剂比普通材料具备更高的吸附容量。采用吸附容量大于500 mg Mo/g的纳米材料，可将比活度14.8 GBq的99Mo制备成13GBq的发生器。目前国外已有采用纳米晶体γ-Al2O3为吸附材料的应用实例[3]。采用以纳米为吸附材料的发生器仍可在现有以氧化铝为吸附材料的发生器生产线装配生产。
2.3 柱洗脱浓缩技术
在使用天然钼靶情况下，柱洗脱浓度技术可提高氧化铝色谱柱发生器内高锝酸盐的纯度，将99Mo-99mTc发生器通过小体积盐水洗脱后，洗脱液通过离子交换树脂柱捕获无载体的99mTc。这种方法最早用于188W-188Re发生器[4]，后经技术升级也可用于99Mo-99mTc发生器。 3.溶剂萃取法
溶剂萃取法的原理是利用Tc在两种不相溶的液相中溶解度不同的特点，从99Mo/99mTc平衡的溶液中将Tc提取。溶剂萃取主要分为两类：一是利用两种不相溶的液体而采取的传统溶剂萃取法；二是利用两种不相溶的水溶性聚合物的双水相系统（ABS）。
3.1 传统的溶剂萃取法
传统的溶剂萃取分离利用Tc在水相和不溶于水的有机相分布不同的原理。最早使用丁酮（MEK）作为溶剂[5]，并已经被证明是有效的。MEK萃取可以使用（n，γ）99Mo反应，通过反应堆活化MoO3靶，得到高比活度的99mTc。近年来溶剂萃取法获得了广泛的关注，建立起多种溶剂萃取系统，这其中包括溴化十六烷基三甲铵、亚甲蓝/硝基苯、三辛胺、4-（5-壬）吡啶等。此方法具有以下优点：
*允许使用低比活度的（n，γ）99Mo，也可使用含天然钼的MoO3靶；
*发生器生产成本低；
*可按需控制生产规模；
*产品核纯、化学纯、放化纯均合格；
*可提供高活度的99mTc；
*重复萃取时，分离效率和产品活度保持不变；
*可实现自动化。
存在的缺点如下：
*使用易燃的溶剂，操作系统需有高度稳定性；
*设备庞大复杂，需大量人工操作；
*萃取过程冗长耗时，步骤繁琐；
*MEK辐照易降解；
*因操作过程复杂，导致Tc的产率低，并可能会引起99Mo的污染；
*MEK溶剂闪点低（-9℃），蒸发易燃溶剂需小心操作；
*需要最终灭菌以用于临床使用；
MEK萃取方法在60年代被广泛使用，但在裂变钼商用后这一方法逐渐被放弃。如今此技术已在俄罗斯投入商用，采用半自动化的分离系统可将MEK萃取后离子交换纯化，单次操作量可达296GBq[6]。
3.2 双水相系统
Rogers等学者[7]曾报道过利用聚乙二醇基两相系统的溶剂萃取方法。这种方法高锝酸盐存在于盐溶液中，而不存在于有机溶剂，可简化后续纯化过程，减少有机溶剂的污染风险。但双水相系统萃取法去除两相系统不但将萃取过程复杂化，还会带来溶液萃取法的一些缺点。为了克服此缺陷，阿贡实验室和北伊利诺伊大学联合研制出双水相萃取色层树脂，Eichrom公司取得了此技术的生产许可[8]。树脂转换至色谱模式下在碱性溶液中可选择性萃取高锝酸盐，使分离更加方便，并成功用于99Mo-99mTc发生器[9]。
4.热分离
4.1 升華法
升华法是利用钼和锝的氧化物挥发性不同的性质，采用高温升华的方法在99Mo中提纯99mTc。澳大利亚已使用升华发生器集中生产，可提供居里级活度的99mTc，产率在20-25% [10]。匈牙利对升华法进行了技术改进，将99mTc的产率提高到50%。升华法更适合集中化生产，具有以下优点：
*允许使用低比活度的（n，γ）99Mo，也可使用含天然钼的MoO3靶；
* 辐照后的靶可直接提纯；
* 物理过程，不使用化学试剂；
* 99mTc放射性核素纯度高；
* 放射性废物产生量低；
* 蒸馏的可重复性好。
此方法存在以下缺点：
* 蒸馏设备庞大复杂，安全措施要求高；
* 需在高温环境下操作；
* 需要高水平的操作人员；
* 操作上的失误可能会对生产区域产生放射性危害；
* 分离效率最高只可达到50%；
* 需要最终灭菌以用于临床使用。
4.2 热色层法
热色层法是一种利用高温将气相分离的方法，与升华法类似。产品挥发进入色层柱，升华的汽化物质通过色层柱，之后根据温度梯度分离。目前已有从94MoO3分离94mTc[11]的先例，说明使用相同工艺也可将99mTc从99Mo中分离。该方法具有以下优点：
* 允许使用低比活度的（n，γ）99Mo，也可使用含天然钼的MoO3靶；
* 处理辐照后的靶件无化学过程；
* 适合中小批量至大批量的生产；
* 99mTc放射性核素纯度高；
* 同样的设置可进行多次蒸馏；
* 靶材可回收循环使用。
该方法同时具有以下缺点：
* 连续高温操作会给系统的稳定性带来影响；
* 需要额外的安全防护措施防止放射性气体泄漏；
* 设备需经常维护；
* 人工操作过程繁琐复杂；
* 目前不能满足临床使用。
实际操作使用可采用自动化系统，以确保分离产物的纯度和产率。
5.化学沉淀/凝胶法
化学沉淀法是一种常见的分离技术，需加入化学沉淀剂，然后分离混合物中的沉淀固体。因为99Mo为水溶液中的阴离子，需加入含有阳离子的沉淀试剂。分别基于钼和锝的锆盐溶解度差异而制备的钼酸锆凝胶（ZMG）可用于低活度（n，γ）99Mo分离，可将ZMG颗粒置于柱中，利用盐水淋洗收集99mTc。此方法操作步骤较为复杂，包括溶解钼、沉淀凝胶、凝胶过滤、烘干、凝胶碎片填充柱，并且操作过程需处理大量放射性物质，所以上述操作要在充分屏蔽条件下远距离操作[12]。该方法具有以下优点：
* 允许使用低比活度的（n，γ）99Mo，反应堆活化包含天然钼的MoO3靶；
* 以生理盐水作为介质，可标记现有的药盒。
但此种方法存在以下缺点：
* 化学处理放射性凝胶需要良好的屏蔽； * 影响凝胶性质的因素过多，品质不稳定；
* 从发生器获取的放射性浓度由99Mo的活度决定；
* 成本高。
因为缺点较多，此方法逐步已被淘汰。
6.固相萃取法
液体样品中的离子通过色层柱后先被吸附剂吸附，后使用适当的溶剂或溶剂混合物解吸金属离子。科学家们对这种将离子交换和溶液萃取结合的技术产生了浓厚的兴趣[13]。99Mo溶液通过色层柱中的填充颗粒后会被选择性吸附，而99mTc被MEK或其他合适的萃取剂解吸。該方法具有以下优点：
* 可在实验室条件下进行溶液萃取工作 ；
* 控制洗脱液体积可提升99mTc的放射性浓度；
* 99mTc的纯度优于柱色层发和溶液萃取法；
* 可用同一色层柱多次萃取；
* 操作者的照射剂量较小；
* 可采用自动化设备提取。
但此种方法存在以下缺点：
* 多步分离用时长；
* 在99Mo被吸附后需将柱子烘干；
* 产生大量的放射性废物。
目前这种方法还处于实验室研究阶段，如果给予充足技术上的支持，不久的将来就可实现完全自动化生产。
7.电化学分离
金属离子的混合物在电解质中有不同电势，可外加电压在电极表面选择性电沉积。此技术最早用于90Sr/90Y发生器，之后应用于188W/188Re发生器[14]。若将99mTc从电镀液中电沉积，也可用于99Mo-99mTc发生器[15]。此种99Mo-99mTc发生器适合放置在核药房中，但99Mo母液需要定时进行补充或更换。该方法具有以下优点：
* 电化学法适用于任何活度的99Mo；
* 产量不受吸附剂及洗脱剂的容量影响；
* 可按需制定产量；
* 99mTc的纯度高，无辐射自分解杂质；
* 分离效率高，产品纯度及稳定性好；
* 产生的放射性废物少；
* 电化学发生器寿命长，但需要定期置换或添加99Mo；
* 可实现自动化生产。
此方法存在以下缺点：
* 操作人员需精通电化学和放射化学；
* 需要严格遵守操作规程。
目前已开发出一套自动化操作系统，并成功的对90Sr/90Y发生器实现了完全自动化操作，在不久的将来，将可能应用于99Mo-99mTc发生器。
8.萃取色谱法
萃取色谱法的基础是将萃取液或惰性底物中的提取液合成为一体，被认为是一种可以有效的分离、浓缩多种金属离子[16]的方法。萃取色谱法在选择性液-液萃取的同时，又简化了色层分离的操作。但这种技术离实际的应用还有一定距离，研究者们对萃取方案的设计、提高物理稳定性、延长金属离子在色层柱的存留时间等方面继续做着努力。
9.结论
现存的分离方法学发展迅猛，但真正可替代裂变钼-氧化铝色层法的方法还未广泛推广。虽然萃取色谱法、支撑液膜、热色层分离方法方兴未艾，但仅处于实验室研究阶段，未经过高强度操作，也未达到临床使用水平。
替代HEU裂变Mo的讨论经常围绕在LEU裂变Mo和（n，γ）99Mo间，但加速器生产99Mo却经常被忽视。主要原因是加速器生产99Mo分离步骤较多，并且加速器种类繁多，所生产的产品活度千差万别，并且会产生多种杂质核素。另一个原因是裂变99Mo分离过程是在毫克级的99Mo中分离微克级的99mTc，而使用加速器辐照，是在克级的99Mo中分离微克级的99mTc。
在上述可行的分离技术中，热色谱和电化学分离技术可用于分离质子辐照100Mo生成的99mTc，并且在分离同时回收100Mo。电化学分离也可以从反应堆生产100Mo（γ，n）99Mo中分离99mTc，同时还需要设计自动分离装置，以便快速有效的分离。如果实现自动化生产可显著降低放射性对人员的伤害，减少人为的错误操作，提供稳定一致的分离性能，并且具有操作日志以方便回溯。而当前成熟的分离技术也需要实现自动化操作，以适应时代的需求。
如果将溶液萃取或电化学分离装置安放于医院或核药房中使用，可以节省发生器的制备时间，降低衰变的损失，从而提高经济效益。
参考文献
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[关键词]99Mo-99mTc 发生器；（n，γ99Mo）；色层分离；电化学分离；纳米材料；溶液萃取；支撑液膜
中图分类号：TN03 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）19-0267-03
1.简介
99mTc是一种最常用的放射性核素，广泛应用于医学诊断中，在可预见的未来，99mTc仍将是最为重要的诊断用核素之一[1]。通常采用淋洗氧化铝色谱型99Mo-99mTc发生器的方法得到99mTc核素。由于裂变钼的制作方法成熟并且稳定，色谱型99Mo-99mTc发生器生产成本低廉，所以替代现有99mTc分离技术的研究并不多。
2007年后，由于多种因素，高浓铀逐渐被淘汰，现有的反应堆老旧，导致全球范围内的裂变钼逐渐减少或停止供应，从而造成99Mo-99mTc发生器在世界市场范围内的产量减少。出现的这些问题使得目前科研工作者的工作重心转向研发替代裂变钼的生产技术。但归根到底均需要从99Mo中分离出99mTc。
裂变钼的替代技术包括利用反应堆和加速器生产99Mo或直接生产用于诊断的99mTc。因此，需要研发新的分离技术以适应新类型的99mTc的生产。替代裂变钼的方法有：利用反应堆辐照天然钼，包括使用98Mo富集靶以提高产品比活度的堆照生产方式，光子/质子活化100Mo（富集）或99Mo等[2]，以上方法在不久的将来都会实现。富集靶材价格昂贵，因此循环利用富集靶以及合理的分离技术，是确保99Mo生产经济性的必要手段。
在核医学领域中需要具有高活度的99Mo-99mTc发生器，放药中心也需要熟练的操作人员。替代裂变钼的生产方式所需的分离技术工序复杂，可以借鉴FDG合成方式研制自动化合成设备生产无载体99mTc来代替人工操作。如果99Mo的生产方式发生改变，99Mo-99mTc发生器的类型与结构也会相应改变。
在影像核医学中，确保临床级别的99mTc的供应十分重要。在裂变钼即将停止供应时，针对新99Mo生产方式的新分离技术研究已迫在眉睫。
研究替代的分离技术会面临许多挑战，从99Mo分离99mTc需以考虑到以下几点：
1）在物理或化學领域内，具有较高的生产能力；
2）分离程序简单迅速，以减少99mTc的衰变损失，并最小化99gTc在产品内的浓度；
3）99mTc的产率高；
4）产品的核纯、放化纯以及化学纯均需符合药典的规定；
5）放化纯（浓度）分离的99mTc要适合标记，使用现有的药盒；
6）人工干预需尽可能少；
7）99mTc应该存在于生理盐水介质中以适应现存的冻干药盒。
在很大程度上发生器系统依赖于分离技术的特点，本文的目的在于介绍99Mo/99mTc分离技术领域内的研究进展，为改进替代技术提供参考。本文讨论的分离技术的研究进展，仅仅停留在学术兴趣范围，探索型技术不在本文讨论范围之内。现存并已在应用领域取得实质性进展的技术，或在未来会有具体进步的技术是本文的讨论重点。
2.柱层析法（色谱法）
此方法基于99Mo与99mTc在吸附剂上附着能力的差异，吸附剂对母体核素99Mo有高结合性，对子体核素99mTc有低结合性，能用适当的洗脱液处理及再生。当操作钼锝分离时，需考虑到多个方面，包括分离方式、色谱柱类型、规格、柱床质量、预处理、化学吸收、吸附剂填装技术、洗脱剂用量等。通过多年的研究发现，可用的吸附剂主要包括：水合氧化锆、水合氧化钛、二氧化锰、硅胶、铝碳酸镁等。99Mo-99mTc发生器分离裂变钼最常用氧化铝色谱柱。
利用高通量反应堆（n，γ）99Mo生产的99Mo活度较低，其活度小于111GBq（3Ci）/g。氧化铝色谱柱技术中，铝对钼的吸附量较低（2-20mg Mo/g），为了得到高比活度、无载体的99mTc，（n，γ）99Mo反应生产的99Mo需要更大容量的氧化铝色谱柱，体积变大使得洗脱液体积增大，放化纯较低，不适合冻干药盒，为了克服上述缺点可采取以下方法：
2.1 高容量吸附柱层析法
氧化铝对钼的吸附容量在2-20mg Mo/g。（n，γ）99Mo反应生产的钼，采用聚锆化合物（PZC）、聚钛氧化物、表面改性氧化铝等材料可制备高容量的吸附柱层析发生器，吸附容量可达200-500 mg Mo /g，。但这些材料吸附效果缓慢，使用前须预纯化色谱柱。目前对这些吸附剂的使用依然处于研究阶段。
2.2 使用基于纳米材料的吸附柱层析法
纳米材料具有非常高的比表面积及表面活性，基于纳米材料的吸附剂比普通材料具备更高的吸附容量。采用吸附容量大于500 mg Mo/g的纳米材料，可将比活度14.8 GBq的99Mo制备成13GBq的发生器。目前国外已有采用纳米晶体γ-Al2O3为吸附材料的应用实例[3]。采用以纳米为吸附材料的发生器仍可在现有以氧化铝为吸附材料的发生器生产线装配生产。
2.3 柱洗脱浓缩技术
在使用天然钼靶情况下，柱洗脱浓度技术可提高氧化铝色谱柱发生器内高锝酸盐的纯度，将99Mo-99mTc发生器通过小体积盐水洗脱后，洗脱液通过离子交换树脂柱捕获无载体的99mTc。这种方法最早用于188W-188Re发生器[4]，后经技术升级也可用于99Mo-99mTc发生器。 3.溶剂萃取法
溶剂萃取法的原理是利用Tc在两种不相溶的液相中溶解度不同的特点，从99Mo/99mTc平衡的溶液中将Tc提取。溶剂萃取主要分为两类：一是利用两种不相溶的液体而采取的传统溶剂萃取法；二是利用两种不相溶的水溶性聚合物的双水相系统（ABS）。
3.1 传统的溶剂萃取法
传统的溶剂萃取分离利用Tc在水相和不溶于水的有机相分布不同的原理。最早使用丁酮（MEK）作为溶剂[5]，并已经被证明是有效的。MEK萃取可以使用（n，γ）99Mo反应，通过反应堆活化MoO3靶，得到高比活度的99mTc。近年来溶剂萃取法获得了广泛的关注，建立起多种溶剂萃取系统，这其中包括溴化十六烷基三甲铵、亚甲蓝/硝基苯、三辛胺、4-（5-壬）吡啶等。此方法具有以下优点：
*允许使用低比活度的（n，γ）99Mo，也可使用含天然钼的MoO3靶；
*发生器生产成本低；
*可按需控制生产规模；
*产品核纯、化学纯、放化纯均合格；
*可提供高活度的99mTc；
*重复萃取时，分离效率和产品活度保持不变；
*可实现自动化。
存在的缺点如下：
*使用易燃的溶剂，操作系统需有高度稳定性；
*设备庞大复杂，需大量人工操作；
*萃取过程冗长耗时，步骤繁琐；
*MEK辐照易降解；
*因操作过程复杂，导致Tc的产率低，并可能会引起99Mo的污染；
*MEK溶剂闪点低（-9℃），蒸发易燃溶剂需小心操作；
*需要最终灭菌以用于临床使用；
MEK萃取方法在60年代被广泛使用，但在裂变钼商用后这一方法逐渐被放弃。如今此技术已在俄罗斯投入商用，采用半自动化的分离系统可将MEK萃取后离子交换纯化，单次操作量可达296GBq[6]。
3.2 双水相系统
Rogers等学者[7]曾报道过利用聚乙二醇基两相系统的溶剂萃取方法。这种方法高锝酸盐存在于盐溶液中，而不存在于有机溶剂，可简化后续纯化过程，减少有机溶剂的污染风险。但双水相系统萃取法去除两相系统不但将萃取过程复杂化，还会带来溶液萃取法的一些缺点。为了克服此缺陷，阿贡实验室和北伊利诺伊大学联合研制出双水相萃取色层树脂，Eichrom公司取得了此技术的生产许可[8]。树脂转换至色谱模式下在碱性溶液中可选择性萃取高锝酸盐，使分离更加方便，并成功用于99Mo-99mTc发生器[9]。
4.热分离
4.1 升華法
升华法是利用钼和锝的氧化物挥发性不同的性质，采用高温升华的方法在99Mo中提纯99mTc。澳大利亚已使用升华发生器集中生产，可提供居里级活度的99mTc，产率在20-25% [10]。匈牙利对升华法进行了技术改进，将99mTc的产率提高到50%。升华法更适合集中化生产，具有以下优点：
*允许使用低比活度的（n，γ）99Mo，也可使用含天然钼的MoO3靶；
* 辐照后的靶可直接提纯；
* 物理过程，不使用化学试剂；
* 99mTc放射性核素纯度高；
* 放射性废物产生量低；
* 蒸馏的可重复性好。
此方法存在以下缺点：
* 蒸馏设备庞大复杂，安全措施要求高；
* 需在高温环境下操作；
* 需要高水平的操作人员；
* 操作上的失误可能会对生产区域产生放射性危害；
* 分离效率最高只可达到50%；
* 需要最终灭菌以用于临床使用。
4.2 热色层法
热色层法是一种利用高温将气相分离的方法，与升华法类似。产品挥发进入色层柱，升华的汽化物质通过色层柱，之后根据温度梯度分离。目前已有从94MoO3分离94mTc[11]的先例，说明使用相同工艺也可将99mTc从99Mo中分离。该方法具有以下优点：
* 允许使用低比活度的（n，γ）99Mo，也可使用含天然钼的MoO3靶；
* 处理辐照后的靶件无化学过程；
* 适合中小批量至大批量的生产；
* 99mTc放射性核素纯度高；
* 同样的设置可进行多次蒸馏；
* 靶材可回收循环使用。
该方法同时具有以下缺点：
* 连续高温操作会给系统的稳定性带来影响；
* 需要额外的安全防护措施防止放射性气体泄漏；
* 设备需经常维护；
* 人工操作过程繁琐复杂；
* 目前不能满足临床使用。
实际操作使用可采用自动化系统，以确保分离产物的纯度和产率。
5.化学沉淀/凝胶法
化学沉淀法是一种常见的分离技术，需加入化学沉淀剂，然后分离混合物中的沉淀固体。因为99Mo为水溶液中的阴离子，需加入含有阳离子的沉淀试剂。分别基于钼和锝的锆盐溶解度差异而制备的钼酸锆凝胶（ZMG）可用于低活度（n，γ）99Mo分离，可将ZMG颗粒置于柱中，利用盐水淋洗收集99mTc。此方法操作步骤较为复杂，包括溶解钼、沉淀凝胶、凝胶过滤、烘干、凝胶碎片填充柱，并且操作过程需处理大量放射性物质，所以上述操作要在充分屏蔽条件下远距离操作[12]。该方法具有以下优点：
* 允许使用低比活度的（n，γ）99Mo，反应堆活化包含天然钼的MoO3靶；
* 以生理盐水作为介质，可标记现有的药盒。
但此种方法存在以下缺点：
* 化学处理放射性凝胶需要良好的屏蔽； * 影响凝胶性质的因素过多，品质不稳定；
* 从发生器获取的放射性浓度由99Mo的活度决定；
* 成本高。
因为缺点较多，此方法逐步已被淘汰。
6.固相萃取法
液体样品中的离子通过色层柱后先被吸附剂吸附，后使用适当的溶剂或溶剂混合物解吸金属离子。科学家们对这种将离子交换和溶液萃取结合的技术产生了浓厚的兴趣[13]。99Mo溶液通过色层柱中的填充颗粒后会被选择性吸附，而99mTc被MEK或其他合适的萃取剂解吸。該方法具有以下优点：
* 可在实验室条件下进行溶液萃取工作 ；
* 控制洗脱液体积可提升99mTc的放射性浓度；
* 99mTc的纯度优于柱色层发和溶液萃取法；
* 可用同一色层柱多次萃取；
* 操作者的照射剂量较小；
* 可采用自动化设备提取。
但此种方法存在以下缺点：
* 多步分离用时长；
* 在99Mo被吸附后需将柱子烘干；
* 产生大量的放射性废物。
目前这种方法还处于实验室研究阶段，如果给予充足技术上的支持，不久的将来就可实现完全自动化生产。
7.电化学分离
金属离子的混合物在电解质中有不同电势，可外加电压在电极表面选择性电沉积。此技术最早用于90Sr/90Y发生器，之后应用于188W/188Re发生器[14]。若将99mTc从电镀液中电沉积，也可用于99Mo-99mTc发生器[15]。此种99Mo-99mTc发生器适合放置在核药房中，但99Mo母液需要定时进行补充或更换。该方法具有以下优点：
* 电化学法适用于任何活度的99Mo；
* 产量不受吸附剂及洗脱剂的容量影响；
* 可按需制定产量；
* 99mTc的纯度高，无辐射自分解杂质；
* 分离效率高，产品纯度及稳定性好；
* 产生的放射性废物少；
* 电化学发生器寿命长，但需要定期置换或添加99Mo；
* 可实现自动化生产。
此方法存在以下缺点：
* 操作人员需精通电化学和放射化学；
* 需要严格遵守操作规程。
目前已开发出一套自动化操作系统，并成功的对90Sr/90Y发生器实现了完全自动化操作，在不久的将来，将可能应用于99Mo-99mTc发生器。
8.萃取色谱法
萃取色谱法的基础是将萃取液或惰性底物中的提取液合成为一体，被认为是一种可以有效的分离、浓缩多种金属离子[16]的方法。萃取色谱法在选择性液-液萃取的同时，又简化了色层分离的操作。但这种技术离实际的应用还有一定距离，研究者们对萃取方案的设计、提高物理稳定性、延长金属离子在色层柱的存留时间等方面继续做着努力。
9.结论
现存的分离方法学发展迅猛，但真正可替代裂变钼-氧化铝色层法的方法还未广泛推广。虽然萃取色谱法、支撑液膜、热色层分离方法方兴未艾，但仅处于实验室研究阶段，未经过高强度操作，也未达到临床使用水平。
替代HEU裂变Mo的讨论经常围绕在LEU裂变Mo和（n，γ）99Mo间，但加速器生产99Mo却经常被忽视。主要原因是加速器生产99Mo分离步骤较多，并且加速器种类繁多，所生产的产品活度千差万别，并且会产生多种杂质核素。另一个原因是裂变99Mo分离过程是在毫克级的99Mo中分离微克级的99mTc，而使用加速器辐照，是在克级的99Mo中分离微克级的99mTc。
在上述可行的分离技术中，热色谱和电化学分离技术可用于分离质子辐照100Mo生成的99mTc，并且在分离同时回收100Mo。电化学分离也可以从反应堆生产100Mo（γ，n）99Mo中分离99mTc，同时还需要设计自动分离装置，以便快速有效的分离。如果实现自动化生产可显著降低放射性对人员的伤害，减少人为的错误操作，提供稳定一致的分离性能，并且具有操作日志以方便回溯。而当前成熟的分离技术也需要实现自动化操作，以适应时代的需求。
如果将溶液萃取或电化学分离装置安放于医院或核药房中使用，可以节省发生器的制备时间，降低衰变的损失，从而提高经济效益。
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