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作者单位：545001 广西医科大学第四附属医院 柳州市工人医院
通讯作者：彭日红
【摘要】 目的 观察前列地尔联合还原型谷胱甘肽治疗糖尿病周围神经病变的疗效。方法 122例糖尿病周围神经病变患者随机分为前列地尔联合还原型谷胱甘肽治疗组（60例）和前列地尔对照组（62例），两组均施以饮食控制及积极控制血糖，疗程均为4周，比较两组治疗前后神经症状、体征及神经传导速度。结果 治疗组有效率（80.0%）明显高于对照组（61.3%）（P＜0.05），神经传导速度也较对照组明显提高（P＜0.01）。结论 前列地尔联合还原型谷胱甘肽可明显提高糖尿病周围神经病变的疗效。
【关键词】 糖尿病周围神经病变； 前列地尔； 还原型谷胱甘肽； 疗效
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一。参与DPN的病因和发病机制尚未完全阐明，治疗困难，目前缺乏具有显著疗效的治疗手段。笔者所在科从2007年起采用前列地尔联合还原型谷胱甘肽治疗糖尿病周围神经病变，取得良好的临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2007年1月～2010年1月住院DPN患者122例。入选病例均符合1999年WHO糖尿病诊断标准及有关文献制定的DPN诊断标准：（1）感觉神经和运动神经病变的症状和体征：感觉异常、疼痛、肌无力、深浅感觉减退或消失、跟腱反射减退或消失等；（2）神经电生理检查显示有神经传导障碍；（3）排除其他能导致周围神经病变的疾病。所有患者均无严重的心、脑、肾等器质性病变。将入选病例随机分成两组：治疗组60例，其中男28例，女32例，年龄（67.2±3.2）岁，糖尿病（DM）平均病程（11.2±2.6）年，DPN病程（6.4±1.8）年；对照组62例，其中男33例，女29例，年龄（68.8±2.9）岁，DM平均病程（10.7±3.2）年，DPN病程（6.6±1.4）年。两组患者在年龄、性别、DM病程及DPN病程方面经统计学处理差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 两组患者均接受糖尿病教育、饮食控制、应用胰岛素或口服降糖药物控制空腹血糖＜7.0 mmol/L，餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L，同时控制血压。两组均停用任何改善微循环和影响神经传导的药物。治疗组给予前列地尔（北京泰德制药有限公司生产，商品名：凯时）20 μg稀释于20 ml生理盐水中缓慢静脉注射，及还原型谷胱甘肽（重庆药友制药有限责任公司生产，商品名：阿拓莫兰）1.2 g溶于250 ml生理盐水中静脉滴注，均1次/d；对照组仅给予前列地尔治疗，用法、用量同治疗组。两组均以治疗4周为1个疗程。
1.3 观察指标 所有病例在治疗前后询问和观察患者主观症状（如疼痛、麻木、蚁行感和感觉减退等）变化并详细记录，并于每天清晨空腹卧床休息30 min后进行腱反射检查。每天采用美国强生血糖仪监测空腹血糖、三餐后2 h血糖及睡前血糖。使用肌电诱发电位仪（英国牛津仪器有限公司，型号M314636）测定治疗前后正中神经、腓总神经运动传导速度（MNCV）及感觉传导速度（SNCV）；同时注意观察药物不良反应。
1.4 疗效评定标准 （1）显效：自觉症状消失，肢体麻木、疼痛症状明显缓解，深浅感觉基本恢复正常，腱反射基本恢复正常，肌电图神经传导速度（NCV）增加＞5 m/s或恢复正常；（2）有效：自觉症状、临床症状减轻，深浅感觉较前敏感，肢体麻木、疼痛症状减轻及腱反射好转，NCV增加＜4.9 m/s；（3）无效：自觉症状无改善，腱反射及肌电图无变化［1］。总有效率显效率+有效率。
1.5 统计学处理 计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间均数比较采用成组设计t检验，治疗前后比较采用配对t检验，临床疗效比较用秩和检验，所有统计学处理均由SPSS 16.0统计软件进行分析。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 治疗组总有效率为80.0%，显著高于对照组的61.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 两组患者临床疗效比较 n （%）
注：与对照组比较，χ25.13，*P＜0.05
2.2 神经传导速度变化的比较 治疗组和对照组治疗后MNCV和SNCV较治疗前均有改善（P＜0.05或P＜0.01），但治疗组改善更明显，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。
表2 两组糖尿病周围神经病变患者治疗前后神经传导速度变化的比较（x±s，m/s）
注：与治疗前比较，*P＜0.05，△P＜0.01；与对照组治疗后比较，＃P＜0.01
2.3 不良反应 两组治疗过程中均未见明显不良反应及过敏现象。治疗结束后查血尿常规、血生化、肝肾功能等未见明显异常。
3 讨论
DPN是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发生率高达25%～90%。其主要病理改变为轴突变性和神经纤维节段性脱髓鞘的混合表现。临床症状多以持续性疼痛、麻木及感觉减退为主，给患者带来极大痛苦。参与DPN的病因和发病机制尚未完全阐明。目前，多元论的发病观点已被大家公认：（1）代谢紊乱因素：①高血糖的毒性作用；②醛糖还原酶一多元醇、肌醇途径；③蛋白糖基化异常；④氧化应激；⑤脂肪代谢异常；⑥低血糖。（2）微血管病变。（3）其他因素：①神经轴突转运异常；②C肽缺陷加重糖尿病神经病变；③自身免疫因素［2］。
有证据认为，自由基介导的氧化应激与糖尿病多发性神经病变的发生有关，可引起神经血管损伤，导致神经细胞缺氧，继而出现神经功能障碍［3］。线粒体电子传递链超氧化物产生过多是高糖介导组织损伤的主要途径，这为抗氧化剂治疗糖尿病并发症提供了理论依据［4，5］。还原型谷胱甘肽（GSH）广泛存在于人体各器官内，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成，含有巯基的低分子量三肽类化合物。其提供的活性巯基能结合亲电子基与自由基等有害物质，清除体内的超氧离子及其他自由基，具有抗脂质氧化作用，使内皮细胞免受其害，保护细胞膜的完整性。病理状态下内源性GSH生物合成能力降低，含量下降，故通过补充外源性GSH来收复组织器官损伤，改变疾病病理进程。
前列地尔（PGE1）治疗DPN机制包括：（1）改善血液动力学，通过增加血管平滑肌细胞内的CAMP含量，发挥其扩血管作用，降低外周阻力；（2）改善血液流变学，PGE1可抑制血小板凝集，降低血小板的高反应和血栓素A（TXA）水平，可抑制血小板活化，促进血栓周围已活化的血小板逆转，改善红细胞的变形能力；（3）激活脂蛋白酶及促进甘油三酯水解，降低血脂和血黏度；（4）刺激血管内皮细胞产生组织型纤溶性物质（t-PA），具有一定的直接溶栓作用；（5）通过抑制血管平滑肌细胞的游离Ca2+，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，改善微循环。另外，Gensch等［6］曾报道，PGEl可以通过激活细胞膜上的腺苷环化酶，使细胞内的cAMP产生增加，继而升高谷胱甘肽还原酶等抗氧化物水平，而抑制氧自由基的产生。有研究发现，PGEl可以通过提高血清谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性间接影响氧化平衡从而改善糖尿病周围神经细胞功能［7］。
本研究结果表明，在严格控制血糖、血压基础上，给予患者前列地尔联合还原型谷胱甘肽治疗，可扩张血管，改善微循环，增加局部组织血液供应，清除氧自由基，抑制脂质过氧化物形成，保护血管内皮细胞膜不受自由基的损害，促进DPN损伤的修复。两药联用，对改善DPN患者的自觉症状、体征及神经传导速度均有良好作用，且无明显不良反应，是一种安全有效的治疗方法，值得临床进一步推广。
参 考 文 献
［1］ 翠玲，何有娣.红花注射液与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的临床观察.中国综合临床，2006，22（10）：889-891.
［2］ 惠菊，黄德斌.糖尿病神经病变//廖二元，莫朝晖.内分泌学.第2版.北京：人民卫生出版社，2007：1479-1481.
［3］ Malik RA，Williamson S，Abbott C，et al.Effect of angiotensin converting enzyme inhibitor trandolaprril on human disbetie neuropathy：randomized double-blind controlled trial.Lancet，1998，352：1978-1981.
［4］ Bmwnlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication.Nature，2001，414：813-820.
［5］ Huang H，Shan J，Pan XH，et al.CarVedilol protects early diabetic rat hearts through teducing xxidative stress.Conf Proc IEEE EngMed Biol Soc，2005，l：929-932.
［6］ Gensch C，Clever Y，Werner C，et al.Regulation of endothelial progenitor cells by prostaglandin E1 Via inhibition ofapoptosis.J Mol Cell Cardiol，2007，42（3）：670-677.
［7］ 曾慧妍，薛耀明，沈洁，等.前列腺素E1对糖尿病周围神经病变患者谷胱甘肽过氧化物酶活性的影响.中华神经医学杂志，2007，6（5）：520-522.
（收稿日期：2011-03-25）
（本文编辑：陈丹云）
通讯作者：彭日红
【摘要】 目的 观察前列地尔联合还原型谷胱甘肽治疗糖尿病周围神经病变的疗效。方法 122例糖尿病周围神经病变患者随机分为前列地尔联合还原型谷胱甘肽治疗组（60例）和前列地尔对照组（62例），两组均施以饮食控制及积极控制血糖，疗程均为4周，比较两组治疗前后神经症状、体征及神经传导速度。结果 治疗组有效率（80.0%）明显高于对照组（61.3%）（P＜0.05），神经传导速度也较对照组明显提高（P＜0.01）。结论 前列地尔联合还原型谷胱甘肽可明显提高糖尿病周围神经病变的疗效。
【关键词】 糖尿病周围神经病变； 前列地尔； 还原型谷胱甘肽； 疗效
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一。参与DPN的病因和发病机制尚未完全阐明，治疗困难，目前缺乏具有显著疗效的治疗手段。笔者所在科从2007年起采用前列地尔联合还原型谷胱甘肽治疗糖尿病周围神经病变，取得良好的临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2007年1月～2010年1月住院DPN患者122例。入选病例均符合1999年WHO糖尿病诊断标准及有关文献制定的DPN诊断标准：（1）感觉神经和运动神经病变的症状和体征：感觉异常、疼痛、肌无力、深浅感觉减退或消失、跟腱反射减退或消失等；（2）神经电生理检查显示有神经传导障碍；（3）排除其他能导致周围神经病变的疾病。所有患者均无严重的心、脑、肾等器质性病变。将入选病例随机分成两组：治疗组60例，其中男28例，女32例，年龄（67.2±3.2）岁，糖尿病（DM）平均病程（11.2±2.6）年，DPN病程（6.4±1.8）年；对照组62例，其中男33例，女29例，年龄（68.8±2.9）岁，DM平均病程（10.7±3.2）年，DPN病程（6.6±1.4）年。两组患者在年龄、性别、DM病程及DPN病程方面经统计学处理差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 两组患者均接受糖尿病教育、饮食控制、应用胰岛素或口服降糖药物控制空腹血糖＜7.0 mmol/L，餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L，同时控制血压。两组均停用任何改善微循环和影响神经传导的药物。治疗组给予前列地尔（北京泰德制药有限公司生产，商品名：凯时）20 μg稀释于20 ml生理盐水中缓慢静脉注射，及还原型谷胱甘肽（重庆药友制药有限责任公司生产，商品名：阿拓莫兰）1.2 g溶于250 ml生理盐水中静脉滴注，均1次/d；对照组仅给予前列地尔治疗，用法、用量同治疗组。两组均以治疗4周为1个疗程。
1.3 观察指标 所有病例在治疗前后询问和观察患者主观症状（如疼痛、麻木、蚁行感和感觉减退等）变化并详细记录，并于每天清晨空腹卧床休息30 min后进行腱反射检查。每天采用美国强生血糖仪监测空腹血糖、三餐后2 h血糖及睡前血糖。使用肌电诱发电位仪（英国牛津仪器有限公司，型号M314636）测定治疗前后正中神经、腓总神经运动传导速度（MNCV）及感觉传导速度（SNCV）；同时注意观察药物不良反应。
1.4 疗效评定标准 （1）显效：自觉症状消失，肢体麻木、疼痛症状明显缓解，深浅感觉基本恢复正常，腱反射基本恢复正常，肌电图神经传导速度（NCV）增加＞5 m/s或恢复正常；（2）有效：自觉症状、临床症状减轻，深浅感觉较前敏感，肢体麻木、疼痛症状减轻及腱反射好转，NCV增加＜4.9 m/s；（3）无效：自觉症状无改善，腱反射及肌电图无变化［1］。总有效率显效率+有效率。
1.5 统计学处理 计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间均数比较采用成组设计t检验，治疗前后比较采用配对t检验，临床疗效比较用秩和检验，所有统计学处理均由SPSS 16.0统计软件进行分析。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 治疗组总有效率为80.0%，显著高于对照组的61.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 两组患者临床疗效比较 n （%）
注：与对照组比较，χ25.13，*P＜0.05
2.2 神经传导速度变化的比较 治疗组和对照组治疗后MNCV和SNCV较治疗前均有改善（P＜0.05或P＜0.01），但治疗组改善更明显，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。
表2 两组糖尿病周围神经病变患者治疗前后神经传导速度变化的比较（x±s，m/s）
注：与治疗前比较，*P＜0.05，△P＜0.01；与对照组治疗后比较，＃P＜0.01
2.3 不良反应 两组治疗过程中均未见明显不良反应及过敏现象。治疗结束后查血尿常规、血生化、肝肾功能等未见明显异常。
3 讨论
DPN是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发生率高达25%～90%。其主要病理改变为轴突变性和神经纤维节段性脱髓鞘的混合表现。临床症状多以持续性疼痛、麻木及感觉减退为主，给患者带来极大痛苦。参与DPN的病因和发病机制尚未完全阐明。目前，多元论的发病观点已被大家公认：（1）代谢紊乱因素：①高血糖的毒性作用；②醛糖还原酶一多元醇、肌醇途径；③蛋白糖基化异常；④氧化应激；⑤脂肪代谢异常；⑥低血糖。（2）微血管病变。（3）其他因素：①神经轴突转运异常；②C肽缺陷加重糖尿病神经病变；③自身免疫因素［2］。
有证据认为，自由基介导的氧化应激与糖尿病多发性神经病变的发生有关，可引起神经血管损伤，导致神经细胞缺氧，继而出现神经功能障碍［3］。线粒体电子传递链超氧化物产生过多是高糖介导组织损伤的主要途径，这为抗氧化剂治疗糖尿病并发症提供了理论依据［4，5］。还原型谷胱甘肽（GSH）广泛存在于人体各器官内，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成，含有巯基的低分子量三肽类化合物。其提供的活性巯基能结合亲电子基与自由基等有害物质，清除体内的超氧离子及其他自由基，具有抗脂质氧化作用，使内皮细胞免受其害，保护细胞膜的完整性。病理状态下内源性GSH生物合成能力降低，含量下降，故通过补充外源性GSH来收复组织器官损伤，改变疾病病理进程。
前列地尔（PGE1）治疗DPN机制包括：（1）改善血液动力学，通过增加血管平滑肌细胞内的CAMP含量，发挥其扩血管作用，降低外周阻力；（2）改善血液流变学，PGE1可抑制血小板凝集，降低血小板的高反应和血栓素A（TXA）水平，可抑制血小板活化，促进血栓周围已活化的血小板逆转，改善红细胞的变形能力；（3）激活脂蛋白酶及促进甘油三酯水解，降低血脂和血黏度；（4）刺激血管内皮细胞产生组织型纤溶性物质（t-PA），具有一定的直接溶栓作用；（5）通过抑制血管平滑肌细胞的游离Ca2+，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，改善微循环。另外，Gensch等［6］曾报道，PGEl可以通过激活细胞膜上的腺苷环化酶，使细胞内的cAMP产生增加，继而升高谷胱甘肽还原酶等抗氧化物水平，而抑制氧自由基的产生。有研究发现，PGEl可以通过提高血清谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性间接影响氧化平衡从而改善糖尿病周围神经细胞功能［7］。
本研究结果表明，在严格控制血糖、血压基础上，给予患者前列地尔联合还原型谷胱甘肽治疗，可扩张血管，改善微循环，增加局部组织血液供应，清除氧自由基，抑制脂质过氧化物形成，保护血管内皮细胞膜不受自由基的损害，促进DPN损伤的修复。两药联用，对改善DPN患者的自觉症状、体征及神经传导速度均有良好作用，且无明显不良反应，是一种安全有效的治疗方法，值得临床进一步推广。
参 考 文 献
［1］ 翠玲，何有娣.红花注射液与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的临床观察.中国综合临床，2006，22（10）：889-891.
［2］ 惠菊，黄德斌.糖尿病神经病变//廖二元，莫朝晖.内分泌学.第2版.北京：人民卫生出版社，2007：1479-1481.
［3］ Malik RA，Williamson S，Abbott C，et al.Effect of angiotensin converting enzyme inhibitor trandolaprril on human disbetie neuropathy：randomized double-blind controlled trial.Lancet，1998，352：1978-1981.
［4］ Bmwnlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication.Nature，2001，414：813-820.
［5］ Huang H，Shan J，Pan XH，et al.CarVedilol protects early diabetic rat hearts through teducing xxidative stress.Conf Proc IEEE EngMed Biol Soc，2005，l：929-932.
［6］ Gensch C，Clever Y，Werner C，et al.Regulation of endothelial progenitor cells by prostaglandin E1 Via inhibition ofapoptosis.J Mol Cell Cardiol，2007，42（3）：670-677.
［7］ 曾慧妍，薛耀明，沈洁，等.前列腺素E1对糖尿病周围神经病变患者谷胱甘肽过氧化物酶活性的影响.中华神经医学杂志，2007，6（5）：520-522.
（收稿日期：2011-03-25）
（本文编辑：陈丹云）