【摘 要】
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Prox1编码一种含有homeobox 结构域的转录因子,为小鼠肝脏发育所必需,但其作用机制仍有待阐明.目前尚无该基因在斑马鱼肝脏发育中的研究报道.本论文利用CRISPR/Cas9技术
【机 构】
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北京大学生命科学学院细胞增殖与分化教育部重点实验室,北京100871
【出 处】
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第三届全国斑马鱼PI大会暨中国动物学会斑马鱼分会成立大会
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Prox1编码一种含有homeobox 结构域的转录因子,为小鼠肝脏发育所必需,但其作用机制仍有待阐明.目前尚无该基因在斑马鱼肝脏发育中的研究报道.本论文利用CRISPR/Cas9技术制备了斑马鱼prox1a 的突变体,发现该突变体在4.5 dpf 时消化道周围出现水肿,肝脏体积较小且呈现异常的"空腔化"结构.内胚层标志基因foxa3 和gata6、肝祖细胞标志基因hhex、hnf4a 和cebpa 原位杂交结果显示,早期内胚层发育和肝脏原基的形成未受影响,而成熟肝细胞标志基因fabp10a、cp、tfa 及其它参与肝脏代谢功能的基因的表达显著下调,提示突变体中成熟肝细胞的数目减少.prox1a 缺失导致肝细胞增殖减少,但未诱导细胞凋亡.prox1a 突变体中肝内胆管上皮细胞的分化完全被抑制,内皮细胞也无法侵入肝脏形成血管网络,因此突变体缺失肝内胆管和血管.生理学检测结果证实prox1a 突变体胚胎由于肝脏功能异常,脂肪代谢过程被严重扰乱.通过分析突变体肝脏转录组的变化,我们鉴定到约1000个显著差异表达的基因.深入分析表明,prox1a 缺失导致肝脏中Wnt 配体、受体及抑制因子均过量表达,导致非经典Wnt 信号通路的激活,以及经典Wnt 信号通路的抑制.经典Wnt 信号通路活性降低导致其靶基因cmyc 和ccnd1 表达下调,可能是造成突变体肝细胞增殖减少、肝脏体积小的原因；而非经典Wnt 信号通路活性升高则可能破坏了细胞极性的建立.
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