【摘 要】
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目的：建立中国健康人群注射用雷贝拉唑钠的群体药物动力学模型,定量探究肝药酶基因型等个体参数对雷贝拉唑代谢过程的影响.方法：利用我院国家药物临床试验机构既往两项临床试验数据建立群体药动学模型.两项试验(2010年3月,2011年3月)除性别外入组标准相同,取两次试验中给药方案为注射用雷贝拉唑钠多个剂量快速静脉注射的病人数据,共60例(男40例/女20例)1000个采样点,运用非线性混合效应模型(NO
【机 构】
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第二军医大学附属长海医院 复旦大学附属华山医院,上海市长海路168号 200433
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目的：建立中国健康人群注射用雷贝拉唑钠的群体药物动力学模型,定量探究肝药酶基因型等个体参数对雷贝拉唑代谢过程的影响.方法：利用我院国家药物临床试验机构既往两项临床试验数据建立群体药动学模型.两项试验(2010年3月,2011年3月)除性别外入组标准相同,取两次试验中给药方案为注射用雷贝拉唑钠多个剂量快速静脉注射的病人数据,共60例(男40例/女20例)1000个采样点,运用非线性混合效应模型(NONMEM)程序,采用交互一级条件评估法(FOCE-I)建立群体药动学模型,采用自举法(bootstrap)及VPC法评价模型.结果：成功建立了雷贝拉唑药动学模型,符合二房室模型：清除率(CL)=θ1×(BW/70)∧0.75×(1+CYP)×e∧(ω1),群体典型值19.2L/h(7.7％)、个体内变异34.4％(9.3％)、CYP2C19快代谢型为0,中代谢及慢代谢型为-0.252(28％)；中央室体积(V1)=θ2×(BW/70) ×e∧(ω2),群体典型值13L(5.4％)、个体内变异31.2％(11.9％)；房室间清除速率(Q)=θ3×(BW/70)∧0.75,群体典型值10.4(8.9％)；外周室表观分布容积(V2)=θ4×(BW/70)×e∧(ω3),群体典型值5.93(5％)、个体内变异18.7％(19.5％).经2000次bootstrap检验,模型运行成功了98.95％,VPC检验示模型预测性能优秀.结论：1.本研究考察个体参数包括性别、年龄、身高、体重、体质指数、CYP2C19基因型、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、血清尿素氮、血清肌酐、内生肌酐清除率(Cockcroft Gault公式)、总蛋白、白蛋白及球蛋白,最终仅CYP2C19基因及体重对药物代谢产生显著影响.2.CYP2C 19基因测EXON4、EXON5两个位点,表现型分为快代谢型(19例31.7％)、中代谢型(37例61.7％)及慢代谢型(4例6.7％).慢代谢型受试者例数少于10％,故与中代谢型合并处理.快代谢人群与中代谢人群清除率群体均值比为1.337∶1.3.本实验受试者为健康成年人,个体参数分布集中.建模过程中依据生理学经验公式固定体重影响因素,成功规避了混杂因素,模型拟合优度及稳定性表现良好.
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