采用Morris 水迷宫实验评价十七烷基间苯二酚(AR-C17)对APP/PS1 双转基因小鼠认知障碍的改善作用。结果表明,连续口服AR-C17(150 mg/kg/d)5 个月,可明显改善APP/PS1 转基因小鼠随年龄增长引发的记忆障碍并提高其学习能力。进一步采用免疫组化和蛋白免疫印迹对小鼠大脑中与阿尔茨海默症相关的作用蛋白进行检测,结果显示AR-C17 干预可以显著降低小鼠皮层和海马区域Aβ斑块的聚集和Tau 蛋白的高度磷酸化,同时增强ADAM10,PSD-95 和Synaptophysin 等蛋白的表达。与此同时,AR-C17 通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,减少NLRP3 介导的Caspase-1,IL-1β产生来降低APP/PS1 双转基因小鼠神经炎症发生。小鼠肠道菌群16S rRNA 基因测序表明,AR-C17 干预改善了APP/PS1 小鼠肠道菌失调,显著增加小鼠体内艾克曼氏菌属和乳酸杆菌属的相对丰度,减少致病梭菌属和脱硫弧菌属的相对丰度。此外,进一步分子作用机制研究表明AR-C17 显著提升小鼠大脑SIRT3 及其下游信号通路蛋白的表达。体外细胞实验证实AR-C17 通过激活SIRT3 及其下游蛋白FOXO3a 的表达来缓解PC-12 神经细胞氧化损伤、细胞凋亡并维持神经细胞线粒体氧化呼吸正常功能。采用SIRT3 抑制剂3-TYP 干预可显著逆转AR-C17 对PC-12 神经细胞的保护作用。因此,AR-C17 可通过调节SIRT3 信号通路来改善APP/PS1 双转基因阿尔茨海默症小鼠认知障碍。