【摘 要】
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背景与目的 脊髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫病(SCA3/MJD)是一类具有明显临床和遗传异质性的神经退行性疾病,目前尚无特效治疗.错误折叠的多聚谷氨酰胺(PolyQ)扩展突变型蛋白的清除障碍是该病的发病机制之一,清除蛋白积聚体可部分延缓疾病的进展.氯化锂作为一种神经保护剂,不仅能通过抑制GSK-3β活性发挥抗凋亡作用,还能通过上调自噬水平加强蛋白积聚体的清除,有望成为治疗本病的药物.本研究
【机 构】
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410008长沙,中南大学湘雅医院神经内科 410008长沙,中南大学湘雅医院神经内科;中南大学神
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背景与目的 脊髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫病(SCA3/MJD)是一类具有明显临床和遗传异质性的神经退行性疾病,目前尚无特效治疗.错误折叠的多聚谷氨酰胺(PolyQ)扩展突变型蛋白的清除障碍是该病的发病机制之一,清除蛋白积聚体可部分延缓疾病的进展.氯化锂作为一种神经保护剂,不仅能通过抑制GSK-3β活性发挥抗凋亡作用,还能通过上调自噬水平加强蛋白积聚体的清除,有望成为治疗本病的药物.本研究旨在探讨氯化锂对SCA3/MJD的治疗潜能及其作用机理.材料与方法 利用GAL4/UAS系统构建在果蝇复眼和神经系统中强表达MJDtr-Q78蛋白的SCA3/MJD转基因果蝇模型,应用不同浓度的氯化锂(1,5,10,15,20,50mM)干预SCA3/MJD转基因果蝇模型,通过光学显微镜和扫描电镜观察氯化锂对SCA3/MJD转基因果蝇模型复眼及视网膜光感受神经元数量的影响；通过表型研究了解氯化锂对SCA3/MJD转基因果蝇模型爬行能力及寿命的影响.利用双平衡系果蝇和GAL4/UAS系统构建在果蝇复眼中共表达MJDtr-Q78蛋白和Sgg蛋白(GSK-3β在果蝇体内的同源蛋白)及MJDtr-Q78蛋白和Sgg.S9E蛋白(GSK-3β在果蝇体内同源蛋白的抑制状态)的转基因果蝇模型,通过光学显微镜和扫描电镜分别观察Sgg蛋白和Sgg.S9E蛋白的纯合和杂合表达对SCA3/MJD转基因果蝇模型复眼的影响.结果 发现适当浓度的氯化锂能有效抑制MJDtr-78Q蛋白的神经毒性,表现为果蝇复眼结构破坏及色素脱失明显缓解,果蝇存活能力及爬行能力也显著提高.Sgg蛋白纯合和杂合表达均对SCA3/MJD转基因果蝇模型产生毒害作用,导致其复眼表型进一步加重；Sgg.S9E蛋白的纯合表达能在一定程度上减弱MJDtr-78Q蛋白的神经毒性,减轻其复眼色素脱失及坏死,缓解其复眼表型.结论 氯化锂对SCA3/MJD具有一定程度地神经保护作用,其机制可能是通过抑制GSK-3β的活性这条途径来实现的.本研究为探索SCA3/MJD的治疗策略提供了新的依据.
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