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复方黄黛片由国医大师黄世林发明,组方为雄黄、青黛、丹参和太子参,临床用于治疗急性粒细胞白血病,取得非常显著的疗效。因方中含确有疗效的"有毒"中药雄黄,其安全性问题一直被广泛关注。本课题基于药物相互作用角度,针对药物的体内命运,以药物代谢为主要研究切入点,试图揭示复方黄黛片配伍规律的科学内涵,阐明组分配伍对雄黄毒性或效应的影响及探讨其潜在的机制。首先,我们分别采用体内(in vivo)和体外(in vitro)探针药物法(cocktail)对复方黄黛片制剂及方中各组分对药物Ⅰ相代谢酶(CYP450)的影响进行了研究。体外探针药物法研究结果表明复方黄黛片和其方中各组分对药物代谢酶的活性及相关mRNA的表达均有显著改变,体内法进一步证实,君药雄黄随着剂量的升高,对CYP3A酶的活性抑制呈线性相关。文献表明,约80%的临床药物由CYP3A代谢,CYP3A代谢可能参与了药物的减毒过程。此部分的研究结果提示雄黄蓄积毒性的产生可能与CYP3A酶活性被抑制有关。与此同时,基于整体动物水平,我们测定了雄黄单用及雄黄配伍方中各组分的LD50值,并定量了实验用雄黄中的可溶性砷的形态及含量。结果表明,雄黄单用时,其LD50值为2756.73 mg/kg,按其中不同形态可溶性砷的含量计算,近似于23.645 mg/kg的AS(Ⅲ),与国际公认的AS203的LD50参考值接近。然而,当雄黄与丹参合用时,其LD50曲线明显右移,LD50值为7538.86 mg/kg,当雄黄与青黛合用时,其LD50曲线明显左移,LD50值为936.90 mg/kg。基于药物相互作用层面研究,我们分别研究了雄黄与青黛合用、雄黄与丹参合用对CYP3A酶活性的影响。结果表明雄黄与青黛合用对CYP3A酶活性影响无统计学意义,丹参与雄黄合用时,能明显逆转雄黄对CYP3A酶活性的抑制作用,且有剂量效应。表明雄黄与丹参配伍LD50曲线的右移与丹参能够逆转雄黄对CYP3A酶活性的抑制有关。青黛与雄黄合用虽对CYP3A酶活性无显著影响,但在体外时,青黛配伍雄黄在一定的比例下,会显著促进雄黄中可溶性砷的溶出,具体比例已以文章的形式发表。这或许是青黛配伍雄黄导致LD50曲线明显左移的原因之一。研究至此,还尚未能够下一定论,后期我们将引入一系列前沿技术及多组学分析,继续深入挖掘方中组分配伍对毒性产生影响的机制。同时雄黄作为此方中的君药,既是疗效担当,也是毒性根源,在研究毒性的同时,应当要引入疗效尺度。基于疗效前提,探讨毒性变化规律,摸索毒效边界,以期达到中药组分配伍的最终目的,即效应最大化的同时,尽量规避毒性。