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抗血管生成治疗是临床阻断肿瘤进展的重要方式,但缺乏有效的生物标记物用于筛选适合的治疗亚群、指导靶向血管新生药物的准确用药。AGR2(Anterior gradient 2)是内质网二硫键异构酶(protein disulfide isomerase,PDI)的家族成员之一,在人体正常组织、特别是在含黏液-分泌细胞的组织中普遍表达,作为驱动基因,其高表达促进多种肿瘤的发生、侵袭转移、耐药等。我们的研究发现细胞内的AGR2通过稳定p65蛋白、增强前列腺癌细胞的上皮间质转化,胞外分泌的AGR2直接VEGFA相互作用、增强VEGFA/VEGFR2信号从而促进肿瘤组织血管新生和侵袭转移,我们通过pulldown的方法,首次证明纯化的人源AGR2通过二硫键直接与rhVEGFA相互作用,而且PDI和KTEL是AGR2蛋白发挥作用的必需motif。细胞和动物实验表明,AGR2促血管新生的作用能够显著降低VEGF靶向药物贝伐珠单抗的药效,但对抗血管新生药物卡博替尼的药效影响较小。以临床常用抗肿瘤药物对高水平AGR2细胞进行药物敏感性筛选,发现蛋白酶体抑制剂MG132及硼替佐米均可显著降低AGP2-的表达。蛋白酶体抑制剂通过自噬受体p62和NBR1促进多泛素化的AGR2降解,而AGR2的泛素化由E3泛素连接酶UBR5连接。根据AGR2与泛素赖氨酸突变质粒鉴定AGR2降解过程中关键赖氨酸以K48-linked方式进行降解。蛋白酶体抑制剂对AGR2的调控作用,能显著提高贝伐珠单抗的药效。以上研究表明AGR2有潜力作为患者选择贝伐珠单抗的生物标记物,同时临床应用蛋白酶体抑制剂可能能够增强贝伐珠单抗的抗肿瘤效果。