硫芥是难防难治化学战剂的典型代表，也是日本在华遗弃化学武器的主要组成。目前国际上研究者普遍认为，硫芥作为广泛的烷基化毒剂可引起多靶点多脏器中毒损伤，但其毒理机制仍未被完全阐明，医学干预措施只能将其视为烧伤进行对症治疗。硫芥具有高反应活性，因此体内代谢过程极其复杂，目前的毒理研究存在一系列难点：现有毒代研究结果不支持其毒性特征，常规毒理学研究未能阐明其体内转归转化及物料平衡过程，缺乏合适的生物标志物来评价硫芥的内暴露效应等。近年来，本课题组专注于效应标志物质谱定量技术的开发，如化学转换、同位素稀释、诊断离子筛查鉴定技术等，并以此为基础深入开展了硫芥的分析毒理学研究：① 研究结果证明了DNA加合物是最适的硫芥内暴露效应标志物，通过四种DNA加合物的LC-MS/MS同位素稀释同时定量方法，发现硫芥暴露后各脏器均受到不同程度损伤，其中骨髓、脑和肺组织是其损伤靶器官，存在高丰度DNA双鸟嘌呤位点加合物(Bis-G)，因其可直接造成DNA双链断裂，揭示了硫芥更严重的DNA损伤效应；② 基于化学转化策略，使用高灵敏LC-MS/MS同位素稀释技术，解决了生物样本中具高反应活性的硫芥原型无法准确定量的难题，并首次发现原型硫芥在血液中存留时限可达数小时，以及硫芥呈现显著的“脂肪蓄积”效应(组织分布差异至少在15倍以上)等新的毒性作用特点；③ 发现并鉴定了硫芥新的氧化代谢产物以及一条新的重要代谢途径：硫芥首先氧化为芥子亚砜，进一步氧化为芥子砜，后者更易与GSH加合，最终经N-乙酰转移酶和β-裂解酶代谢。该途径的发现具有重要的意义：不仅揭示了硫芥体内发挥毒性作用的一种重要新毒性分子，而且明确了其GSH耗竭机制主要是由其砜类氧化产物引起的，推翻了现有假说，并揭示硫芥暴露存在显著的“复合毒性效应”；④ 根据以上新的发现，设计合成一系列具有良好脂溶性的强亲电分子作为硫芥体内清除剂，并对其清除效果进行了初步评价，研究结果显示该系列化合物可同时清除体内硫芥和砜类毒性产物。上述研究新发现实现了从全新角度进一步阐述了硫芥的毒理作用机制，并为其损伤医学干预新措施的制定提供新思路、新方向。