【摘 要】
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目的砷及其化合物是国际癌症研究机构确认的Ⅰ类致癌物。流行病学研究表明,慢性砷暴露与肾癌等多种癌症的发生关系密切,但制尚不明确。低氧诱导因子2α(HIF2α)在肾癌发生中
【基金项目】
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国家自然科学基金(81302391,81573187);全国优秀博士学位论文作者专项基金(201485);辽宁省高等学校攀登学者支持计划
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目的砷及其化合物是国际癌症研究机构确认的Ⅰ类致癌物。流行病学研究表明,慢性砷暴露与肾癌等多种癌症的发生关系密切,但制尚不明确。低氧诱导因子2α(HIF2α)在肾癌发生中发挥促进作用,病理条件下,即使在常氧条件环境中其表达也可被诱导。本研究旨在探讨HIF2α在慢性无机砷暴露诱导人肾小管上皮细胞恶性转化中的作用与机制,为砷致肾癌的机制提供新线索。方法将人肾小管上皮细胞(HK-2)予以2μM或5μM亚砷酸钠处理30周,未经砷处理的传代匹配细胞作为对照。以软琼脂集落形成实验、金属蛋白酶(MMP)活性检测、细胞增殖实验评价细胞恶性表型,透射电镜观察细胞超微结构,实时定量PCR和蛋白质免疫印迹检测目标基因表达,生物信息学技术分析调控HIF2α的microRNA,慢病毒稳转沉默等方式干预目的基因表达。结果与对照相比,慢性砷暴露细胞软琼脂集落形成能力增强,分泌型MMP-9活性升高,细胞增殖能力显著增强,上述变化具有统计学意义(p<0.05)。透射电子显微镜观察发现,砷处理30周的细胞内脂滴蓄积。慢性砷暴露20周后,HK-2细胞即出现。HIF2αmRNA和蛋白显著升高(p<0.05),肉碱棕榈酰基转移酶1A(CPT1A)mRNA和蛋白水平显著降低(p<0.05)。沉默HIF2α基因显著减轻慢性砷暴露所致的细胞恶性表型和脂滴蓄积。砷诱导的HK-2 HIF2α高表达与VHL和蛋白降解无关,但受到microRNA调控。miR-182-5p mimics抑制砷诱导的HIF2α过表达(p<0.05),miR-182-5p抑制剂使HIF2α表达显著升高(p<0.05)。结论慢性无机砷暴露可通过抑制miR-182-5p诱导HIF2α过表达,在人肾小管上皮细胞的恶性转化中发挥促进作用。
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