【摘 要】
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目的:胶质瘤相关免疫抑制是胶质瘤侵袭进展的关键因素之一,也是胶质瘤治疗的重要靶点.尽管胞外酶CD39/CD73介导的腺苷能信号通路已证明能够调控调节性CD4+Foxp3+T细胞功能与肿瘤免疫,然而这一通路如何诱导人恶性胶质瘤相关免疫抑制尚未得到揭示.方法:在本研究中,利用Realtime PCR、流式细胞术、免疫组织化学法、生物信息学统计等手段,先后检测了胶质瘤细胞与新诊断恶性胶质瘤患者肿瘤浸润C
【机 构】
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山东大学齐鲁医院神经外科 济南250012 山东大学齐鲁医院临床基础研究所 济南250012
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目的:胶质瘤相关免疫抑制是胶质瘤侵袭进展的关键因素之一,也是胶质瘤治疗的重要靶点.尽管胞外酶CD39/CD73介导的腺苷能信号通路已证明能够调控调节性CD4+Foxp3+T细胞功能与肿瘤免疫,然而这一通路如何诱导人恶性胶质瘤相关免疫抑制尚未得到揭示.方法:在本研究中,利用Realtime PCR、流式细胞术、免疫组织化学法、生物信息学统计等手段,先后检测了胶质瘤细胞与新诊断恶性胶质瘤患者肿瘤浸润CD4+T淋巴细胞中胞外酶表达情况,并分析了这两群细胞的胞外酶核苷酸水解活性.共培养实验验证了胞外酶CD39-CD73协同效应对应答CD4+T细胞扩增的调控效应.结果:发现CD39-CD73+胶质瘤细胞与肿瘤浸润CD4+CD39highCD73lowT淋巴细胞表现出互补的胞外酶表型与功能特性.只有当T细胞来源CD39与肿瘤细胞来源CD73协同作用时,外源性ATP能够被级联水解为免疫抑制性腺苷.当与CD73+胶质瘤细胞共培养时,CD4+CD39+T细胞抑制应答CD4+T扩增的效应得到增强,而这一协同效应可被CD39抑制剂ARL67156、CD73抑制剂APCP与A2aR腺苷受体阻断剂SCH58261所阻断.此外,基于TCGA数据库的大样本患者生存分析发现CD73表达下调的胶质母细胞瘤患者群体无病生存期得到延长.结论:胶质瘤微环境中,肿瘤来源CD73通过与浸润CD4+T细胞来源CD39协同作用,共同诱导局部腺苷能免疫抑制.这一机制的阐明有望成为恶性胶质瘤与其他免疫抑制性疾病提供潜在治疗靶点.
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