【摘 要】
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肝癌作为发病率排名第五的常见恶性肿瘤,高居癌症致死排行榜的第三位,其五年存活率仅为7%。因此,鉴定肝癌发生早期阶段的分子标记和建立有效的肝癌预防治疗的手段成为肝癌治疗中的关键问题。但是由于受到动物模型及人的肝癌早期样本的限制,肝癌发生起始阶段的分子机制一直没有得到很好的阐释。在本课题中,我们利用可诱导的c-Jun缺失小鼠,对c-Jun基因在肝癌发生中的功能及分子机制进行了研究。研究结果表明,在肝癌
【机 构】
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中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所
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肝癌作为发病率排名第五的常见恶性肿瘤,高居癌症致死排行榜的第三位,其五年存活率仅为7%。因此,鉴定肝癌发生早期阶段的分子标记和建立有效的肝癌预防治疗的手段成为肝癌治疗中的关键问题。但是由于受到动物模型及人的肝癌早期样本的限制,肝癌发生起始阶段的分子机制一直没有得到很好的阐释。在本课题中,我们利用可诱导的c-Jun缺失小鼠,对c-Jun基因在肝癌发生中的功能及分子机制进行了研究。研究结果表明,在肝癌发生的起始阶段,c-Jun通过抑制c-Fos介导的细胞凋亡促进肿瘤发生。在c-Jun敲除的小鼠肝脏中,c-Fos的表达上调会抑制凋亡抑制基因survivin的转录表达,从而造成细胞凋亡增加,肿瘤起始细胞数目减少,最终表现为肿瘤发生的减少。c-Fos调控survivin是通过激活乙酰转移酶SIRT6的转录表达实现的,被激活的SIRT6通过修饰survivin基因启动子区域组蛋白H3K9的乙酰化水平调控其表达。在肝癌发生的起始阶段增加SIRT6的表达或者抑制survivin的表达均可以抑制肝癌的发生,表明c-Jun-c-Fos-SIRT6-survivin信号通路在肝癌起始过程中具有重要的作用和潜在的治疗前景。此外,我们还检测了c-Jun信号通路在人类肝脏异型增生结节中的表达情况。结果显示,我们在小鼠肝癌起始过程中鉴定得到的c-Jun-c-Fos-SIRT6-survivin信号通路在人类肝癌发生早期同样被激活了,而这条信号通路在人的晚期肝癌中则没有变化。综上,我们的实验结果揭示了一条新的在肝癌起始过程中发挥重要作用的信号通路,为将来肝癌预防治疗提供了潜在的靶点。
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