【摘 要】
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目的：建立新型抗动脉粥样硬化药物筛选系统,发现从微生物发酵产物等天然来源的新型抗动脉粥样硬化药物的先导化合物,并进行抗动脉粥样硬化活性研究.方法：建立了以ABCA1、CLA-1
【机 构】
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中国医学科学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室,北京, 100050
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目的：建立新型抗动脉粥样硬化药物筛选系统,发现从微生物发酵产物等天然来源的新型抗动脉粥样硬化药物的先导化合物,并进行抗动脉粥样硬化活性研究.方法：建立了以ABCA1、CLA-1为靶点的抗动脉粥样硬化药物筛选系列模型,应用ABCA1、CLA-1上调剂模型对国家新药(微生物)筛选实验室的发酵液库和化合物库进行大规模筛选,获得能上调ABCA1和CLA-1表达的菌株和化合物,并对获得的菌株进行分离纯化;将获得的化合物进行体外抗动脉粥样硬化相关模型活性测定,对抗动脉粥样硬化活性好的化合物进行体内药效评价.结果：发现阳性菌株4株(07-1928、04-9179、04-1143、04-4776),分离纯化得到化合物6个(霉酚酸(Mycophenolic acid)、曲古抑菌素A(Trichostatin A)、Dehydroxytrichostatin A、曲古柳菌素D(Trichostatin D)、大豆素(Daizein)、红车轴草素(Pratensein)、染料木素(Genistein));发现天然化合物四个(刺芒柄花素(Formononetin)、吡咯霉素(Pyrromycin)、阿柔比星(Aclarubicin)、吴茱萸次碱(Rutaecarpine).经过分子药理学等实验研究,确认了上述十个化合物具有确切的上调ABCA1和SR-BI活性.进一步实验表明,曲古抑菌素A和吴茱萸次碱在ApoE-/-小鼠高脂饮食造成的动脉粥样硬化模型中具有较好的体内抗动脉粥样硬化效果.结论：天然化合物曲古抑菌素A 和吴茱萸次碱具有比辛伐他汀更好的体内抗动脉粥样硬化效果,值得进一步研究开发.
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