【摘 要】
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目的 我们与德国柏林大学Charite医学院合作,对其研制的新一代选择性小分子蛋白酶体抑制剂BSc2118抗肿瘤活性及其机制进行深入研究。方法 采用cck8及流式细胞术检测BSc2118对初治、复发的原代多发性骨髓瘤(MM)细胞及细胞系MM1S和MM1R的存活、细胞周期及凋亡的影响；实时荧光定量PCR和Western-blot检测BSc2118处理的MM细胞周期、凋亡、自噬、上皮间质转化(EMT)
【机 构】
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中国医学科学院血液病研究所 吉林大学第一医院肿瘤中心
【出 处】
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中国老年学学会老年肿瘤专业委员会2015年淋巴血液肿瘤分会年会
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目的 我们与德国柏林大学Charite医学院合作,对其研制的新一代选择性小分子蛋白酶体抑制剂BSc2118抗肿瘤活性及其机制进行深入研究。方法 采用cck8及流式细胞术检测BSc2118对初治、复发的原代多发性骨髓瘤(MM)细胞及细胞系MM1S和MM1R的存活、细胞周期及凋亡的影响；实时荧光定量PCR和Western-blot检测BSc2118处理的MM细胞周期、凋亡、自噬、上皮间质转化(EMT)及血管新生关键调节因子mRNA及蛋白水平的表达；检测BSc2118对肿瘤坏死因子(TNF)α和缺氧诱导剂氯化钴(Cocl2)刺激后MM细胞和/或脐静脉内皮细胞(HUVECs)细胞HIF-1α、HIF-1β及VE-钙粘素的表达的影响。结果 与讨论BSc2118选择性作用于糜蛋白酶,对不同遗传背景的MM细胞系和原代细胞均具有明显的杀伤活性,特别是硼替佐米耐药的MM原代细胞作用明显；BSc2118通过使MM细胞阻滞在G2/M期、活化凋亡相关蛋白caspase3、caspase8、caspase9,上调周期负向调控蛋白p21、抑制细胞自噬基因beclin-1、atg3、atg12、lc3b促进细胞凋亡；并通过提高E-钙粘素、降低N-钙粘素而抑制MM细胞的EMT；通过降低TNFα诱导的HIF-1β上调阻断HIF信号通路的转录激活；此外,BSc2118还通过抑制MM细胞系和MM患者骨髓基质细胞IL-6、VEGF及bFGF,及HUVECs的HIF-1α和VE-钙粘素抑制血管新生。结论 BSc2118通过多靶点作用于骨髓微环境产生肿瘤杀伤活性、抑制基质细胞支持作用及内皮血管新生,特别对耐药细胞作用明显,有望成为克服硼替佐米耐药的新一代蛋白酶体抑制剂。
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