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背景胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,在我国胃癌的发病率列第2位而死亡率列第3位。顺铂(cisplatin,DDP),是治疗胃癌的首选药物,但其严重的毒副作用限制了其临床应用,是目前胃癌等肿瘤临床治疗中的瓶颈。JWA是本课题组长期聚焦研究的环境应答基因,已知其可通过差异调节碱基切除修复(BER)信号通路分别在正常细胞和DDP耐药的胃癌细胞发挥相反的作用。JWA与胃癌患者预后关系的多中心回顾性流行病学研究显示,胃癌组织中JWA表达水平显著低于其癌旁正常组织,胃癌组织JWA表达水平与患者总生存期呈显著正相关。因此,JWA发挥抑癌基因的作用。为探索JWA基因这一重要生物学功能的转化医学价值,本课题组设计和合成了多个JWA小分子多肽,并经体内模型筛选和优化后获得两个JWA靶向抑癌多肽PJP1和PJP3(均已获得国家发明专利授权)。目的本研究旨在探讨JWA功能多肽PJP1/PJP3联合DDP对胃癌细胞的协同作用和机制。方法:用胃癌细胞BGC823建裸鼠皮下荷瘤模型,设置溶剂对照组、DDP单药组、PJP1单药组和PJP1+DDP联合组;观察记录小鼠一般状况和荷瘤生长,模型结束时分离瘤组织和主要脏器进行病理形态学观察,分离血清进行全血生化分析。用人胃正常上皮细胞株GES-1和胃癌细胞BGC832及其耐药株BGC823/DDP建立细胞模型,设空白对照、DDP、PJP1、PJP3、PJP1+DDP及PJP3+DDP组。用CCK-8检测各组细胞活力,用免疫印迹、免疫荧光实验检测γ-H2AX、XRCC1等DNA损伤修复指标来观察各处理组对三株细胞DNA损伤的差异调节。同时检测各组细胞抗氧化指标活性,包括内谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px),过氧化氢酶(CAT),超氧化物歧化酶(SOD)。结果裸鼠皮下荷瘤模型,各药单独处理均有一定抑瘤效果,PJP1+DDP联合组较DDP单药组抑瘤效果更为显著(抑瘤率83.3%vs. 70.7%);血生化结果显示,PJP1+DDP联合组ALT、AST、LDH和CK均低于DDP单药组,提示PJP1可在增强DDP抑制胃癌细胞生长的同时减轻其心、肝、肾毒性;在细胞模型中,与单独DDP处理组相比,PJP1或PJP3联合DDP处理组GES-1细胞DNA损伤均减轻,与此同时,PJP1与DDP联合加重BGC823的DNA损伤,而PJP3与DDP联合则加重BGC823/DDP的DNA损伤。结论基于JWA基因的两个多肽本身对胃癌细胞皮下荷瘤有显著抑制作用;用多肽与DDP联合处理,可增强DDP的抑瘤作用同时减轻其对正常细胞或脏器的毒副作用。研究结果为阐明JWA多肽的生物学功能和机制提供了新的证据,为改进胃癌治疗的临床用药模式提供了新的思路。