【摘 要】
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目的 确定Olmsted 综合症的致病基因并对其发病机理进行深入研究.方法 在国内收集6 例OS 病例.采用外显子组测序技术对一个散发的Olmsted 综合症核心家庭进行分析,初步确定了其致病基因为TRPV3.为明确突变在疾病中的作用,我们采用定点突变、转染、表达及膜片钳技术对异源表达的突变通道行功能检测,并应用TUNEL 法及化学染色法行原位及体外细胞死亡分析.结果 我们在患者1 中发现编码瞬时
【机 构】
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北京大学第一医院皮肤科 深圳华大基因研究院单基因病测序服务部
【出 处】
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第二届全国皮肤病与性病学博士生学术会议
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目的 确定Olmsted 综合症的致病基因并对其发病机理进行深入研究.方法 在国内收集6 例OS 病例.采用外显子组测序技术对一个散发的Olmsted 综合症核心家庭进行分析,初步确定了其致病基因为TRPV3.为明确突变在疾病中的作用,我们采用定点突变、转染、表达及膜片钳技术对异源表达的突变通道行功能检测,并应用TUNEL 法及化学染色法行原位及体外细胞死亡分析.结果 我们在患者1 中发现编码瞬时受体电位通道香草酸亚型3 离子通道的基因—TRPV3 的c.1717G＞A(p.Gly573Ser)新发杂合突变,其他5 例无关的OS 患者也发现了相应的错义突变p.Gly573Ser(3 例),p.Gly573Cys(1 例)及p.Trp692Gly(1 例).以上突变未见于散发患者的父母及216 个无关正常人对照.全细胞和内面向外膜片钳提示突变体均发生了功能增强型突变.在细胞死亡研究中,我们发现突变体在体内(患者皮损中角质形成细胞)及体外(瞬时转染表达HEK293T 细胞)都可引起显著的细胞死亡.结论 我们在国内外上首次发现Olmsted 综合症的致病基因为TRPV3,并提出OS 的发病机制为特定功能增强型突变增加了通道基础活性,钙离子不断流入角质形成细胞使之发生钙超载,诱发细胞凋亡,出现角化过度和毛发发育异常.
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