脂肪分解是指甘油三酯(TGs)水解成游离脂肪酸(FFAs)和甘油的过程。脂肪分解是通过脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL),激素敏感性脂肪酶(HSL)和甘油单酯脂肪酶的共同作用来完成此过程。脂解的活性与激素和营养因子的关系非常密切。在禁食和运动的条件下,脂肪组织(AT)水解释放的FFA有显著性增加。然而,当机体对FFA需求较低时,机体不能有效的抑制脂肪分解将可能引起严重的代谢后果,它被认为是2型糖尿病发生的关键机制。2004年随着ATGL的发现,标志着复杂的脂解过程中取得了实质性进展。脂肪分解通路在多个层面都做了研究,包括基因转录和翻译、转录后修饰、细胞内定位、蛋白质相互作用和蛋白质稳定性/降解等。本文将概述关于AT脂肪分解的最新研究进展,特别是对ATGL和HSL的分子调节以及影响其活性的细胞内和细胞外信号进行阐述。哺乳动物的能量主要储存在脂肪组织(AT)中。当能量摄入过量时,多余的能量被储脂肪组织所吸收并酯化成甘油三酯(TG),而TG主要储存在脂质小滴(LDs)中。在长时间禁食或者运动的条件下,机体需要调动内源性能量储备,此时TG通过脂解过程释放出游离脂肪酸(FFAs)。然后FFAs被运送到外周机制并作为β氧化与ATP再合成的基质。有研究证明脂肪细胞是分泌FFAs的唯一机制。因此,FFAs在禁食和运动过程中绝大多数都来自AT中。AT根据营养需求、平衡脂质储存和释放的改变为生物体提供了基本上无限量的FFA缓冲系统。然而,过度代谢的后果也会引起不好的现象。在人类中,肥胖与构成代谢综合征的众多危险因素关系密切。包括腹部肥胖、高血压、血脂异常和葡萄糖耐受不良,它们是引起心血管疾病和2型糖尿病发病的关键因素。肥胖与代谢疾病之间的生理关系目前尚不完全清楚,其中肥胖对代谢疾病的诱发性存在着个体差异,具体机制还是一个巨大的谜题。这样就有了"可扩展性假说"的提出。其中指出,当机体需要储存脂质时,AT扩大的能力是有限的。因此,当超过AT储存脂质的极限时,脂质就开始在其他组织中累积,进而导致代谢功能障碍和油脂毒性效应引起的胰岛素抵抗。一个新兴的观点是认为这种脂毒性可能不是由过量TG引起的,而是由于肥大的脂肪细胞释放出的过量脂质中间体和代谢所物引起的。最近有几篇文献详细阐述了这些机制。值得注意的是,除了作为能量密集的代谢基质之外,大多数脂质和中间体,如二酰基甘油(DG)、单酰基甘油(MG)和FFA在组织和细胞内的多个信号通路中发挥着重要的作用。当机体中过量产生这些产物时,它们被认为是通过干扰胰岛素受体底物(IRS)蛋白水平的胰岛素信号来诱导其他组织的胰岛素抵抗。作为AT释放的主要脂质物质,FFA可能是引起异位脂质积聚和脂毒性效应的关键因素之一。因此,在人体实验中显示血浆FFA水平的升高与外周胰岛素刺激的葡萄糖摄取和氧化呈现剂量性依赖关系。此外,FFA的水平升高抑制了胰岛素所介导的肝糖生成,进而导致全身葡萄糖耐受性的损伤。在2型糖尿病患者、肥胖非糖尿病受试者和遗传性易患2型糖尿病的非糖尿病受试者中,通过药物治疗可降低血浆FFA水平的慢性升高,可以改善全身胰岛素的敏感性和口服葡萄糖的耐受性。因此,过量的FFA动员被广泛认为是胰岛素抵抗和2型糖尿病的关键因素,这表明在肥胖状态下,脂解作用失调是导致代谢疾病发生的一个因素。