目的:90％以上的中国家族性早发2型糖尿病,属于MODY基因阴性即MODY-X型糖尿病.为探索MODY-X型糖尿病的分子病因学机制,在呈常染色体显性遗传的、中国家族性早发2型糖尿病先征者及其家系中,筛查了内向整流型钾离子通道kir6.2的编码基因KCNJ11的突变/变异,研究了体外KCNJ 11突变体的功能、突变蛋白空间结构改变、突变的基因型-临床表型、家系中遗传方式及其在糖尿病发病中的作用.方法:1)对96名MODY-X先证者的KCNJ11基因编码kir6.2蛋白的外显子进行突变/变异筛查;2)构建KCNJ11突变和野生型质粒载体,进行膜片钳夹的电生理研究,确定突变体的功能;3)构建kir6.2分子的空间结构模型、确定突变分子所在空间位置;4.在非糖尿病对照组中筛查新突变或变异.结果:1)在96个MODY-X家系中发现三个KCNJ11钾通道突变:R27H,R192H和S116F117del,而在107名非糖尿病对照者中未发现以上突变.2)与野生型相比,KCNJ11基因R27H或R192H激活突变型钾通道,ATP敏感性都显著降低(p＜0.01 for each).从野生型到突变型(R27H、R192H)其IC50分别为20.2±2.4vs.92.3±9.6vs.652.7±178.0(μM).而体外实验中,在S116F 117del突变钾通道上未检测到电流,因此确定该突变为失活突变.3)分子模型空间构象研究结果表明,R192H结合通道的ATP能力远远超过R27H,与R192H的IC50是R27H的7倍的膜片钳夹实验结果一致.此外,S116F117del突变引起通道口2个氨基酸的缺失以致通道被压缩,因此该突变通道无可测的电流.4)对R27H或R192H突变携带者分别停用胰岛素,改用磺脲类药物治疗;对S116F117del突变携带者继续使用或改用胰岛素治疗,均取得良好的血糖控制效果.结论:KCNJ11基因突变可能是部分非典型MODY家系如呈常染色体显性遗传的早发2型糖尿病家系(MODY-X家系)糖尿病发病的致病原因.对于KCNJ11基因激活或失活突变的携带者,可分别采用磺脲类药物或胰岛素进行有效调控血糖的个体化治疗。