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研究背景:T细胞稳态是指外周T细胞通过细胞存活及增殖等来维持自身数目平衡,从而行使正常的免疫功能。以往的实验数据表明外周T细胞的稳态主要依赖MHC-抗原肽及IL-7的相互作用。现在,越来越多的研究提示自噬在T细胞稳态中发挥重要作用。Binfeng Lu等在06年的研究发现小鼠primary T细胞也存在一定水平的自噬,在TCR或某些细胞因子刺激及饥饿条件下T细胞自噬会显著升高。m TOR及caspases可显著抑制T细胞自噬,而class III PI3Ks和JNK MAPKs可增强T细胞自噬。在对Atg5,Atg7,Beclin-1等自噬基因缺陷的小鼠研究发现,与正常小鼠相比,这类小鼠外周T细胞数目显著降低且自发凋亡增多,细胞内环境紊乱,但胸腺T细胞发育基本无异常。提示自噬与T细胞存活及稳态有密切关系。PRAK全称为P38调节/活化的蛋白激酶,具有高度保守的DNA序列。以往对PRAK的研究多集中在肿瘤及细胞迁移代谢方面。PRAK对T细胞发育及功能的影响还未曾有明确结论。目的 :研究PRAK对T细胞发育及功能的影响方法及结果 :利用基因敲除技术得到PRAK基因缺陷小鼠,并对其T细胞发育及功能进行研究。利用流式细胞分析技术发现与WT小鼠相比,PRAK缺陷小鼠胸腺中双阴细胞(DN)、双阳细胞(DP)、单阳细胞(SP)等各亚群发育均无异常。但外周淋巴器官,淋巴结及脾脏,CD4+T和CD8+T细胞比例和数目明显降低,且CD44hi即活化细胞的比例增高。Annxin-V和7-AAD染色发现PRAK缺陷小鼠na?ve T细胞的自发凋亡的细胞比例增加,且高浓度的IL-7并不能挽救PRAK缺陷导致的T细胞凋亡。进一步研究发现PRAK可以通过抑制m TOR信号通路及增强JNK信号通路调控T细胞自噬。在PRAK缺陷的T细胞中细胞器稳态破坏,线粒体及内质网含量明显增多,ROS产生增多,增多的ROS会进一步导致T细胞的凋亡。使用m TOR受体抑制剂Rapamycin处理小鼠后发现,PRAK缺陷的T细胞的自发凋亡水平明显降低,细胞自噬增强。即Rapamycin可以部分挽救PRAK缺陷造成的T细胞存活能力降低。结论 :PRAK可以通过m TOR及JNK调节T细胞自噬,维持T细胞稳态。