【摘 要】
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目的 拟建立基于HepG2细胞的药物体外线粒体毒性评价模型,为早期药物线粒体毒性筛选提供研究平台.方法 以HepG2细胞作为细胞模型,采用核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定(AZT)
【机 构】
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国家上海新药安全评价研究中心,上海201203
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目的 拟建立基于HepG2细胞的药物体外线粒体毒性评价模型,为早期药物线粒体毒性筛选提供研究平台.方法 以HepG2细胞作为细胞模型,采用核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定(AZT)作为阳性药物,通过CCK8法检测AZT对HepG2细胞的抑制作用,计算IC50值,并通过流式细胞仪检测AZT对HepG2细胞Ca2+浓度、活性氧(ROS)水平、线粒体膜电位(△Ψm)的影响,通过PCR法检测AZT诱导HepG2细胞线粒体DNA(mtDNA)的损伤情况,通过化学发光法检测AZT对HepG2细胞内ATP含量的影响,并通过ELISA法检测线粒体膜通透性转换孔(mPTP)开放情况.结果 AZT可抑制HepG2细胞增殖,IC50约为100 μmol·L-1 n在该浓度下连续作用HepG2细胞7天可致细胞内ATP含量显著下降(P＜0.05),而细胞内线粒体是ATP主要的合成部位,提示线粒体呼吸链或能量合成功能受损.另外在该浓度下AZT可致细胞内Ca2+浓度和ROS水平显著升高(P＜0.05)以及线粒体膜通道转换孔开放程度明显增加(P＜0.05),而线粒体膜电位出现显著降低(去极化)(P＜0.05).但是AZT在100 μmol· L-1浓度下对mtDNA损伤并不明显(P＞0.05),当浓度升高至1000 μmol· L-1可出现明显mtDNA损伤(P＜0.05).结论 HepG2细胞对线粒体毒性药物较为敏感,能够在体外反映药物线粒体毒性情况,利用该细胞建立的模型来筛选药物体外线粒体毒性是可行的.
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