【摘 要】
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目的 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)：一种常染色体显性遗传的神经变性疾病.临床表现为慢性进行性舞蹈样不自主运动、精神障碍及痴呆,多在中老年发病,发病后10-20年
【机 构】
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浙江大学医学院附属第二医院 神经内科 310009
【出 处】
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华东地区神经电生理会议暨2010年浙江省医学会神经病学分会学术年会
论文部分内容阅读
目的 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)：一种常染色体显性遗传的神经变性疾病.临床表现为慢性进行性舞蹈样不自主运动、精神障碍及痴呆,多在中老年发病,发病后10-20年死亡.至今尚无有效的治疗方法.该病的致病基因为IT15基因,IT15基因1号外显子内含有一段多态性的三核苷酸(CAG)重复序列,当CAG重复拷贝数大于37次时引起发病.HD神经病理改变主要在基底节和大脑皮层,尾状核及壳核受累最严重.病变区域内神经元核内聚集物(aggregates)的形成是HD的主要病理特征.该核内聚集物主要是由变异亨廷顿蛋白的N端片段所形成.在已经明确的舞蹈病致病基因羧基端存在一经典的出核信号的基础上,进一步研究该基因氨基端的出核序列,并观察其对舞蹈病病理表征-聚集体的影响.方法 通过载体构建、免疫荧光、激光共聚焦和western技术等观察蛋白在细胞内的表达和分布.结果 4-17个氨基酸是亨廷顿蛋白出核所必须的,1至3个氨基酸的缺失并未影响该蛋白的出核.通过L4R和L7R(由疏水氨基酸变为亲水氨基酸)的突变方式导致1-17个氨基酸出核功能的缺失,而L4M和M8L(均为疏水氨基酸)的突变方式并未影响其出核功能,说明其出核功能的维系依赖于该段序列的结构.该出核信号在胞浆内主要定位于线粒体,而非内质网、高尔基体等其他细胞器.通过点突变的方式使该出核序列的功能缺失后将导致异常增多的CAG重复所致的聚集体总量减少、定位于核内的比例增高.结论 亨廷顿舞蹈病致病基因氨基端4-17为该蛋白出核所必需,每个氨基酸对该出核序列的结构维系存在一定作用,而此结构的特异性又是其出核功能的基础.该出核信号在胞浆内的定位已明确,其具体机制、定位于该细胞器的功能则值得进一步推敲.该蛋白出核信号的保持对聚集物也起到重要作用,这些研究对核内聚集体的研究起到一定的启发.
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