【摘 要】
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目的：环境污染与人类疾病密切相关,以硫丹为典型代表的持久性有机污染物(POPs)是心血管疾病发生的重要风险因素,动脉粥样硬化(AS)是多种心血管疾病的共同病理基础,而血管内皮细胞迁移在AS 早期形成、斑块内的血管新生和血管重构过程中发挥重要的作用.前期研究发现硫丹暴露血管内皮细胞可影响miRNA 表达变化,而lncRNA 能够通过miRNA 而调控基因表达.因此本研究探讨了低剂量硫丹暴露影响血管内
【机 构】
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大连海事大学环境科学与工程学院,辽宁大连116026
【出 处】
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中国毒理学会表观遗传毒理专业委员会第一次学术大会
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目的：环境污染与人类疾病密切相关,以硫丹为典型代表的持久性有机污染物(POPs)是心血管疾病发生的重要风险因素,动脉粥样硬化(AS)是多种心血管疾病的共同病理基础,而血管内皮细胞迁移在AS 早期形成、斑块内的血管新生和血管重构过程中发挥重要的作用.前期研究发现硫丹暴露血管内皮细胞可影响miRNA 表达变化,而lncRNA 能够通过miRNA 而调控基因表达.因此本研究探讨了低剂量硫丹暴露影响血管内皮细胞迁移的lncRNA-miRNA-mRNA 表观遗传调控机制.方法：对血管内皮细胞(HUVECs)进行硫丹(0.1-20 μM)暴露处理,同时添加蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP4A3)特异性抑制剂或信号通路特异性抑制剂,采用Wound healing 和Transwell assay 方法测定细胞迁移能力,利用qRT-PCR 和Western blot 测定细胞迁移信号通路关键基因的mRNA 和蛋白表达变化.利用miRBase 数据库预测能够靶向调控PTP4A3 的miRNA 及参与调控的lncRNA,并通过luciferase reporter assay 进行验证.结果：Kcnq1ot1 和PTP4A3 的3-UTR 均有与hsa-miR-140-5p 种子序列相匹配的相同序列.低剂量硫丹暴露HUVECs 能够引起Kcnq1ot1 和PTP4A3 表达升高,miR-140-5p表达降低,促进细胞迁移且具有剂量依赖性.PTP4A3 特异性抑制剂能够使PTP4A3 表达水平降低,并显著抑制硫丹对细胞迁移的促进作用和信号通路的激活,包括MAPK/ERK 信号通路、PI3K/AKT 信号通路及NF-κB 信号通路.同时,这三种信号通路抑制剂能够抑制硫丹对细胞迁移的促进作用.结论：低剂量硫丹暴露能够通过上调PTP4A3 表达促进血管内皮细胞迁移,PTP4A3介导MAPK/ERK、PI3K/AKT 和NF-κB 信号通路参与硫丹对血管内皮细胞迁移的促进作用.Kcnq1ot1 可能作为竞争性内源RNA 通过miR-140-5p 调节PTP4A3 基因表达,参与硫丹调控血管内皮细胞迁移.此研究能够在POPs 长期暴露与心血管疾病之间建立相应的因果关系,为评估POPs 暴露引起的心血管健康风险,挖掘心血管疾病的早期效应生物标志物和治疗干预的新靶标提供理论基础.
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