【摘 要】
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目的：探讨NSCLC细胞内吉非替尼(Gef)浓度变化与EGFR磷酸化的相关性,并分析药物转运体(ABCG2、ABCB5)和药物代谢酶(CYP1A1、CYP2D6)的表达变化,以阐明白藜芦醇(Res)对细胞内Gef药代动力学的影响及其相关机制.方法：HPLC-MS/MS方法检测PC9和PC9/G细胞内Gef的药物浓度,Western blot检测磷酸化EGFR以及药物转运体ABCG2、ABCB5和药
【机 构】
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华中科技大学同济医学院临床药理研究所,湖北武汉430030
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目的：探讨NSCLC细胞内吉非替尼(Gef)浓度变化与EGFR磷酸化的相关性,并分析药物转运体(ABCG2、ABCB5)和药物代谢酶(CYP1A1、CYP2D6)的表达变化,以阐明白藜芦醇(Res)对细胞内Gef药代动力学的影响及其相关机制.方法：HPLC-MS/MS方法检测PC9和PC9/G细胞内Gef的药物浓度,Western blot检测磷酸化EGFR以及药物转运体ABCG2、ABCB5和药物代谢酶CYP1A1、CYP2D6的蛋白表达.结果：细胞外Gef浓度为1-20μM范围内,PC9和PC9/G细胞内磷酸化EGFR抑制率与Gef的浓度呈线性相关(R2＞0.89)；与PC9细胞相比,PC9/G细胞内Gef的蓄积较少,对EGFR磷酸化的抑制较弱.Res可显著增加PC9/G细胞内Gef的AUC、Cmax,降低清除率CL.PC9/G细胞内ABCG2、ABCB5和CYP1A1蛋白表达均升高,分别为PC9细胞的1.6倍、1.3倍和3.7倍(P＜0.05,P＜0.01),而CYP2D6蛋白表达无显著差异(P＞0.05).Res联合Gef组ABCG2和CYP1A1的蛋白表达显著降低,分别为对照组的33％和17％(P＜0.01),而对ABCB5和CYP2D6无显著影响.结论：提示PC9和PC9/G细胞内EGFR磷酸化抑制程度与Gef的浓度变化相关,ABCG2、ABCB5和CYP1A1可能参与PC9/G细胞的耐药.Res可显著影响Gef在PC9/G细胞内的药代动力学过程,降低Gef在细胞内的转运和代谢速率,其机制与Res对药物转运体和代谢酶的调节有关.
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