目的 HERG基因编码快速激活延迟整流钾通道(Ikr),hERG钾通道功能性障碍可引起长QT间期综合征(LQTS)。用于治疗急性早幼粒细胞白血病的As203通过阻碍hERG蛋白转运至细胞膜以减少bERG钾电流,从而诱发2型LQTS,这一心脏毒性限制了As203的临床应用。我们的研究目的是探寻As203诱发的hERG通道蛋白表达异常的机制及逆转此作用的药物。方法 采用全细胞膜片钳技术,测定苦参碱和氧化苦参碱对稳定表达在HEK293细胞中bERG通道电流和hERG通道动力学的影响；采用Western Blot技术,测定hERG通道蛋白及Sp1蛋白表达；采用Sp1-decoy技术研究Sp1与hERG通道蛋白的关系；RT-PCR技术测定miRNA表达量。结果 1μM苦参碱或氧化苦参碱孵育24h能逆转As203诱导的bERG通道蛋白表达减少,并增加bERG电流。在豚鼠心室肌细胞中,苦参碱和氧化苦参碱可显著缩短As203引起的动作电位时程延长。进一步研究显示As203抑制hERG通道蛋白表达的机制是因其抑制核转录因子Sp1的表达而影响转录过程。药物逆转的机制是通过上调核转录因子Sp1的mRNA和蛋白表达,进而增加hERG蛋白表达水平,拯救As203的作用。此外研究显示As203促进miR23a的表达,抑制Hsp90与hERG蛋白复合体的形成,从而抑制hERG蛋白的运输过程,而其抑制剂反义寡核苷酸AMO-23a可以逆转上述过程。结论 As203抑制bERG通道蛋白表达的机制是通过抑制转录和蛋白运输过程,苦参碱和氧化苦参碱通过促进hERG通道的激活以及上调Sp1表达增加hERG通道蛋白表达逆转As203的作用。