【摘 要】
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目的 儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤性疾病,位居儿童疾病致死率之首.淋巴细胞分化受阻是白血病重要的表型.但是,导致儿童白血病淋巴细胞分化障碍的发病机理目前还不清楚.PRMT5 在细胞核内主要通过组蛋白精氨酸甲基化修饰调控染色质结构,影响基因表达,控制细胞分化和个体发育过程.PRMT5 在儿童急性淋巴细胞白血病中是否发挥作用,发挥怎样的作用目前尚无报道,这正是本研究希望阐明的
【机 构】
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中国科学院遗传与发育生物学研究所 首都医科大学附属北京儿童医院
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目的 儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤性疾病,位居儿童疾病致死率之首.淋巴细胞分化受阻是白血病重要的表型.但是,导致儿童白血病淋巴细胞分化障碍的发病机理目前还不清楚.PRMT5 在细胞核内主要通过组蛋白精氨酸甲基化修饰调控染色质结构,影响基因表达,控制细胞分化和个体发育过程.PRMT5 在儿童急性淋巴细胞白血病中是否发挥作用,发挥怎样的作用目前尚无报道,这正是本研究希望阐明的.方法 通过qPCR、WB、流式细胞术以及小鼠移植等方法检测急性淋巴细胞白血病患儿骨髓样品、Nalm6 细胞系、正常B 细胞系以及小鼠骨髓移植模型的骨髓及外周血细胞,分析PRMT5 在B 细胞分化及白血病发生中的作用.结果 PRMT5 及其修饰的组蛋白H4R3 的对称性双甲基化(H4R3sme2)水平在儿童B 系前体细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)的初诊患者骨髓中显著升高.当白血病完全缓解后,儿童的骨髓细胞中PRMT5 和H4R3sme2 水平显著下降,PRMT5 由细胞核迁移到细胞质中.患者出现骨髓复发后,骨髓白血病细胞中PRMT5 和H4R3sme2 水平再次升高.提示PRMT5 可能通过修饰H4R3 的对称性双甲基化参与白血病发生.在B 系前体淋巴细胞白血病的细胞系中降低PRMT5 的表达不仅能够促进白血病细胞的凋亡,而且促进白血病细胞向B 淋巴细胞谱系的下游分化；而在成熟的B 淋巴细胞中高表达PRMT5 能够使其去分化到未成熟阶段.为了进一步研究PRMT5 的体内功能以及其异常表达是否能导致ALL,对小鼠进行骨髓移植,发现移植了高表达PRMT5 的骨髓细胞后,受体小鼠骨髓细胞中pro-B 细胞占B 系细胞的比例显著升高,而其下游各个分化阶段的B 系细胞的比例均显著下降,表明PRMT5 的升高促使B 系细胞分化阻滞在pro-B 细胞阶段,这与临床中BCP-ALL 的表型相一致.以上离体和在体研究均提示PRMT5 表达升高阻碍B 系淋巴细胞的正常分化成熟过程.此外,通过microarray 和ChIP-Seq 等高通量的方法筛选出PRMT5 在儿童B 系前体细胞急性淋巴细胞白血病患者的骨髓白血病细胞中的潜在靶基因.结论 PRMT5 表达的异常升高及其H4R3 的异常甲基化是儿童ALL 中的普遍现象.这种异常造成疾病是由于PRMT5 的异常增高及组蛋白异常的高甲基化抑制B 系前体细胞向成熟细胞的分化.H4R3sme2和PRMT5 作为白血病的敏感的表观遗传生物标志物,不仅可用于白血病的诊断和预后评估,还将成为开发新的治疗白血病药物的靶点,对实现诱导白血病细胞向正常细胞分化有重要意义.
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