我们的前期研究工作证实,顺铂损伤的肿瘤相关成纤维细胞表达的Wnt16是造成顺铂恶性肿瘤耐药的关键因子。低毒的天然抗纤维化化合物有望下调Wnt16的表达,提高顺铂纳米粒的抗肿瘤效果。在筛选多种天然化合物的基础上,我们发现一种可食用的黄酮类化合物,槲皮素,能够显著抑制激活成纤维细胞的Wnt16表达。为了便于药物递送,我们制备了靶向的磷脂/钙/磷酸纳米粒用于包载槲皮素的前药(即磷酸槲皮素)。该纳米粒的载药量高达26.6%(w/w),粒径在35nm左右,显著提高了原药槲皮素的生物利用度和代谢稳定性。该纳米粒释放出的磷酸槲皮素在生理条件下转化成原药槲皮素。磷酸槲皮素纳米粒静脉给药后,显著下调了富含纤维的膀胱癌模型鼠肿瘤中Wnt16的表达水平,并进一步与顺铂纳米粒产生了协同抗肿瘤效果。联合给药后肿瘤组织中α肌动蛋白阳性成纤维细胞和胶原含量显著下降。证实通过槲皮素改善肿瘤微环境对发挥协同抗肿瘤效果有关键作用。事实上,我们的数据进一步确证单是磷酸槲皮素纳米粒即可显著调节肿瘤微环境提高后续给药纳米粒在癌巢内的渗透。综上所述,磷酸槲皮素纳米粒有望成为一种安全有效的方法以提高对于难治性间质增生肿瘤的治疗效果。