【摘 要】
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目的 探讨低剂量环境内分泌干扰物双酚A(BPA)暴露对海马神经元树突和突触发育的影响.方法 新生24 h的SD大鼠海马神经元体外培养5d,感染携带GFP基因的腺病毒(Adv-EGFP)使神经元显现绿色荧光,激光共聚焦显微镜下观察树突丝的运动性和长度；用特异性结合F-actin的鬼笔环肽荧光染料标记树突的F-actin显现树突丝和棘结构；同时Western blot分析海马神经元相关蛋白表达.结果
【机 构】
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浙江师范大学化学与生命科学学院,浙江金华321004
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目的 探讨低剂量环境内分泌干扰物双酚A(BPA)暴露对海马神经元树突和突触发育的影响.方法 新生24 h的SD大鼠海马神经元体外培养5d,感染携带GFP基因的腺病毒(Adv-EGFP)使神经元显现绿色荧光,激光共聚焦显微镜下观察树突丝的运动性和长度；用特异性结合F-actin的鬼笔环肽荧光染料标记树突的F-actin显现树突丝和棘结构；同时Western blot分析海马神经元相关蛋白表达.结果 激光共聚焦显微镜观察发现,BPA 10～1000 nmol·L-1暴露30 min可促进树突丝的运动性和长度,同时促进NMDA受体NR2B亚基的磷酸化水平,这些作用可被雌激素受体阻断剂ICI182,780预处理消除,表明BPA急性暴露有可能通过核外雌激素受体激活NMDA受体NR2B亚基而促进树突发育.BPA 10 ～100 nnmol·L-1暴露24 h同样可促进树突丝的运动性、长度和密度,并上调树突丝的肌动蛋白F-actin,改变与神经元树突形态密切相关的上游调控因子Rho家族中的RhoA,Rac1和Cdc42,促进Rac1/Cdc42而抑制RhoA表达；同时BPA还可促进海马神经元雌激素β受体表达.这些作用可被雌激素受体阻断剂ICI182,780和MEK1/2抑制剂U0126所阻断.这些结果提示,BPA暴露可能通过雌激素受体介导的ERKs信号通路,改变肌动蛋白细胞骨架的关键调节因子RhoA和Rac1/Cdc42而上调F-actin,最终促进树突的早期发育.然而,BPA处理6d不仅抑制神经元树突丝和树突棘的密度,也抑制突触的发生,使突触密度减小,突触前蛋白Synapsin l和突触后蛋白PSD-95水平下调.雌激素受体阻断剂ICI182,780预处理可消除BPA对树突和突触发育的抑制作用.进一步研究发现BPA暴露6d可下调ERKs磷酸化水平,而雌激素受体阻断剂预处理抑制其下调作用,提示慢性BPA暴露可经雌激素受体抑制ERKs信号通路而抑制树突和突触的发育.结论 低剂量BPA短时间暴露促进树突发育,而长期暴露抑制树突和突触发育,但无论急、慢性BPA与17β-雌二醇共处理均抑制雌二醇对树突和突触发育的促进作用,提示BPA可能是一种雌激素受体的部分激动剂,虽然短时间的低剂量效应可以促进树突生长,但长期的BPA积累可抑制树突和突触发育,损伤动物的脑和行为发育过程,导致成年后记忆等行为的异常.
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