【摘 要】
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组织稳态失衡是许多疾病发生的重要原因.基因打靶技术的发明和应用革命性地改变了现代生物医学研究的面貌,也使得在动物整体水平上研究组织稳态维持机制成为可能.尤其是
【机 构】
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军事医学科学院生物工程研究所,北京,100071
【出 处】
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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会
论文部分内容阅读
组织稳态失衡是许多疾病发生的重要原因.基因打靶技术的发明和应用革命性地改变了现代生物医学研究的面貌,也使得在动物整体水平上研究组织稳态维持机制成为可能.尤其是自1994 年首例组织特异性基因敲除小鼠诞生以来,基于Cre-LoxP 系统的条件基因敲除技术可以模拟人类疾病相关的体细胞突变,并对突变进行时空上的调控,为研制人类疾病小鼠模型、揭示疾病发生机制提供了强大的技术手段.我们课题组自1999 年开始在国内建立基于Cre-LoxP 系统的小鼠条件基因敲除技术体系,率先研制了15 种组织细胞特异性表达Cre 重组酶的转基因小鼠,系统地研究了TGF-β/Smad及其相关的信号通路在组织稳态维持中的生理功能及其机制,揭示了TGF-β/Smad 信号通路失调导致颅内出血、心肌肥厚、食管癌、骨质疏松等多种重大疾病的分子机制,为相关疾病的发生机制和治疗策略研究提供了新的理论基础和实验模型.最近,我们研制了胃上皮细胞特异性PTEN基因敲除导致胃癌的小鼠模型.PTEN基因敲除小鼠在出生后2月罹患胃癌.分子机制研究发现,PTEN基因敲除导致的Akt激活抑制p53并导致miR-365表达下降、进而上调cyclinD1和cdc25A,最终促进胃上皮细胞增殖.Akt1敲除可以恢复miR-365的表达并挽救PTEN突变小鼠胃癌发生的表型.更重要的是,局部注射miR-365可以有效抑制PTEN突变导致的增生.有意思的是,PTEN-Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A表达失调与低分化、高侵袭性人类晚期胃癌相关.该研究建立了人类胃癌的新型小鼠模型,证实PTEN缺失可以起始胃癌发生,揭示了PTEN缺失导致胃癌的分子机制并为胃癌治疗提供了潜在的新靶标.
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