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近年来,微/纳米结晶制剂在提高难溶性药物口服生物利用度方面取得巨大成效。影响微/纳米结晶制剂口服吸收的因素有很多,如粒径、晶型、稳定剂种类和结晶形态等。一般认为,将药物微米/纳米化可极大地提高难溶性药物的溶解度,进而提高其口服生物利用度。然而,这并不是绝对的。在研究中我们发现,将尼莫地平纳米结晶的粒径由833nm降低到159nm时,二者的生物利用度等效。表明当粒径降低到一定程度后,再降低药物的粒径将不会继续提高其口服生物利用度。此外,粒径减小,表面吉布斯自由能增大,使其更易粘附在辅料颗粒的表面,增加制剂的疏水性,从而导致制剂在溶出介质中不易润湿而无法崩解,溶出度降低。因此,粒径的减小并不一定导致口服生物利用度的提高。就晶型而言,相对于市售制剂乐息平,无定型态与结晶态拉西地平纳米结晶的生物利用度分别为231.2%和126.5%。说明无定型态纳米结晶的口服生物利用度更高。当粒径和晶型相同时,稳定剂种类对纳米结晶的口服生物利用度起着至关重要的作用。例如,以HPMC E5和Soluplus两种稳定剂制备艾地苯醌(IDB)纳米结晶,当粒径相近时,Soluplus/IDB-NCs的AUC是HPMC/IDB-NCs的1.65倍。这可能是因为Soluplus的增溶作用导致IDB在胃肠道中的吸收增加。此外,以脱氧胆酸钠为稳定剂时,在胃酸的作用下,脱氧胆酸钠易转变为脱氧胆酸,失去对纳米结晶的稳定作用,导致纳米结晶在胃中聚集成大颗粒,影响其在胃中的吸收。当颗粒进入肠道时,肠道的碱性环境使得脱氧胆酸转变为脱氧胆酸钠,使部分大颗粒解体,重新分散为纳米结晶,继而在肠道中继续吸收。由此可见,稳定剂的种类不仅影响着纳米结晶的稳定性,还影响着其口服吸收行为。研究还发现,结晶的形态,不仅影响其水溶性,还影响其吸收特性。棒状纳米结晶的口服生物利用度高于球状及片状纳米结晶,而片状纳米结晶的口服生物利用度最低。这主要是由于棒状纳米结晶的水溶性较好,提高了胃肠道表面游离药物浓度,促进了药物的吸收。并且棒状纳米结晶的膜透性较好。另外,虽然片状纳米结晶较球状纳米结晶易通过黏液层,但其膜透性差,是其口服生物利用度差的主要原因。综上,充分考虑影响微/纳米结晶制剂口服生物利用度的关键因素,有利于制备最优性能的微/纳米结晶制剂。