【摘 要】
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目的：设计、合成具有抗菌活性的全新骨架结构类型的环化小檗碱衍生物.方法：以药用天然产物小檗碱为起始原料,经还原、取代、环化、酯化等反应得到目标物.采用平皿二倍稀释法对目标物开展体外抗菌活性评价并及时总结构效关系,对活性较好的化合物进一步进行体内安全性和体内药效学评价.结果：获得40 个未经文献报道的新化合物,所有化合物均经1H NMR,HRMS 确证.29 个化合物对葡萄球菌特别是耐甲氧西林金黄色
【机 构】
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中国医学科学院医药生物技术研究所,北京,100050
【出 处】
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2017年中国药学大会暨第十七届中国药师周
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目的：设计、合成具有抗菌活性的全新骨架结构类型的环化小檗碱衍生物.方法：以药用天然产物小檗碱为起始原料,经还原、取代、环化、酯化等反应得到目标物.采用平皿二倍稀释法对目标物开展体外抗菌活性评价并及时总结构效关系,对活性较好的化合物进一步进行体内安全性和体内药效学评价.结果：获得40 个未经文献报道的新化合物,所有化合物均经1H NMR,HRMS 确证.29 个化合物对葡萄球菌特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA,17株)及万古霉素中介耐药的金黄色葡萄球菌(VISA,2 株)表现出良好的抑菌活性最小抑菌浓度(MIC)介于0.06-0.5μg/ml,其中尤以9 位取代芳香酯时活性最佳,化合物F12 显示出较好的体内安全性(LD50=105 mg/kg,Iv)并在全身感染小鼠模型中表现出体内药效.初步研究表明衍生物杀菌机制为抑制了DNA 聚合酶活性.结论：该类衍生物对耐药葡萄球菌具有较好的的体外杀菌活性,为抗MRSA 候选物提供重要的理论依据与物质基础,扩宽了药用天然产物小檗碱在抗菌领域应用,值得进一步研究.
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